Perché gli anticorpi coniugati sono così promettenti per il futuro della cura del cancro?
Gli ultimi anni sono stati caratterizzati da significativi progressi nello sviluppo di anticorpi-farmaci coniugati, noti anche come anticorpi coniugati. Tra il 2019 e il 2022, 8 ADC sono stati approvati dalla FDA e, ad oggi, 12 ADC sono stati approvati dalla FDA. E molti altri sono in arrivo: ci sono più di 170 ADC in fase di sviluppo clinico, di cui 57 sono appena entrati nella fase 1 nel 2022 (un aumento del 90% rispetto all’anno precedente). Inoltre, nel 2022 sono state avviate 249 sperimentazioni cliniche per valutare gli ADC, con un aumento del 35% rispetto al 2021.
L’efficacia degli ADC si estende a vari tipi di tumore e la loro applicazione dovrebbe aumentare man mano che vengono identificati antigeni bersaglio più appropriati e si verificano progressi tecnologici. L’Intelligence Center di Global Data indica che le vendite di ADC si sono avvicinate a 7,7 miliardi di dollari nel 2022 e dovrebbero raggiungere i 38,7 miliardi di dollari entro il 2029, con un notevole tasso di crescita annuale composto (CAGR) del 26%. Queste cifre sottolineano la promettente prospettiva degli ADC nella cura del cancro, data la loro natura mirata ed efficacia. In questo articolo, Alcimed analizza come i coniugati anticorpo-farmaco stiano per rivoluzionare il trattamento del cancro.
Cosa sono i coniugati anticorpali?
I coniugati anticorpo-farmaco (in inglese: antibody drug conjugates o ADC) sono una terapia mirata utilizzata nel trattamento del cancro, che comprende un anticorpo, un farmaco citotossico e un molecola legante. L’anticorpo riconosce specificamente le cellule tumorali legandosi ai loro antigeni di superficie, rilasciando così il farmaco citotossico direttamente alle cellule tumorali e riducendo al minimo i danni alle cellule sane. I CDA offrono vantaggi quali il miglioramento dei risultati, la riduzione degli effetti collaterali, la possibilità di superare la resistenza e la somministrazione mirata di farmaci.
Come funzionano gli anticorpi coniugati nella cura del cancro?
Gli anticorpi coniugati con farmaci (ADC) rappresentano un meccanismo elegante che combina la potenza degli anticorpi e dei farmaci citotossici per colpire e combattere le cellule tumorali. Grazie alle loro tre componenti essenziali, gli ADC aprono la strada a un approccio più preciso ed efficace alla cura del cancro.
Fase 1: l’anticorpo coniugato si lega alla superficie della cellula cancerosa
Innanzitutto, gli ADC utilizzano anticorpi monoclonali specificamente progettati per riconoscere e legarsi a singoli antigeni presenti sulla superficie delle cellule cancerose. Questo riconoscimento mirato consente la somministrazione selettiva del carico terapeutico alle cellule tumorali, risparmiando le cellule sane da ogni inutile danno. Ogni ADC è progettato per corrispondere al profilo antigenico del tipo specifico di cancro trattato, come il notevole targeting di HER2 nel cancro al seno HER2-positivo.
Fase 2: l’anticorpo coniugato viene internalizzato nella cellula tumorale
Una volta che l’ADC si è legato alla superficie della cellula cancerosa, viene internalizzato nella cellula cancerosa, spinto dall’endocitosi mediata dai recettori. Il complesso formato dall’anticorpo e dall’antigene si dirige verso compartimenti intracellulari come gli endosomi e i lisosomi, preparando così il terreno per le fasi successive.
Fase 3: rilascio del farmaco nella cellula cancerosa
In questi compartimenti intracellulari si svolge un processo critico. Il legame molecolare, che funge da ponte tra l’anticorpo e il farmaco citotossico, subisce una scissione enzimatica o chimica. Questa precisa scissione, innescata da fattori specifici dell’ambiente intracellulare, libera il farmaco citotossico dal suo anticorpo portatore. L’intelligente progettazione del linker assicura il rilascio controllato del farmaco all’interno della cellula cancerosa, preservando così i tessuti sani da un’esposizione inutile.
Fase 4: Il farmaco entra in azione e porta alla morte della cellula cancerosa
Una volta rilasciato, il farmaco citotossico entra in azione con una potenza straordinaria. Interferisce con processi cellulari cruciali, come la replicazione del DNA o l’assemblaggio dei microtubuli, impedendo così alla cellula cancerosa di dividersi e svilupparsi. Anche a basse concentrazioni, il farmaco citotossico si dimostra molto efficace, causando la morte delle cellule tumorali e favorendo i risultati terapeutici.
Il complesso balletto dell’anticorpo, del linker e del farmaco citotossico negli ADC rappresenta un passo avanti nella cura del cancro. Sfruttando le capacità di targeting degli anticorpi, gli ADC offrono un approccio su misura che consente di somministrare potenti farmaci direttamente alle cellule tumorali, risparmiando le cellule sane. Questo targeting preciso mira a massimizzare l’efficacia del trattamento riducendo al minimo gli effetti collaterali associati alla tradizionale chemioterapia.
Gli anticorpi coniugati devono ancora affrontare diverse sfide quando vengono utilizzati per il trattamento del cancro
Una di queste è la potenziale sviluppo di resistenza. Le cellule tumorali possono acquisire meccanismi per evitare o eliminare gli ADC, riducendone l’efficacia nel tempo. Inoltre, l’eterogeneità dei tumori, in cui diverse cellule cancerose esprimono livelli variabili di antigeni, può limitare l’efficacia degli ADC che prendono di mira antigeni specifici.
Sorgono anche problemi di sicurezza a causa della natura citotossica del componente medicinale. Una selettività imperfetta può portare a effetti fuori bersaglio, cioè a colpire cellule sane, con conseguenti reazioni avverse. Inoltre, la tossicità del farmaco può imporre limiti alla dose massima che può essere somministrata, il che può avere un impatto sull’efficacia del trattamento a livello locale.
Esempi di anticorpi coniugati chiave utilizzati nella terapia del cancro
- L’ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla), il brentuximab vedotin (Adcetris), il polatuzumab vedotin (Polivy) e il trastuzumab deruxtecan (Enhertu) sono esempi importanti di anticorpi-farmaco coniugati (ADC) che hanno un impatto significativo sul trattamento del cancro.
- Kadcyla, sviluppato da Genentech/Roche, ha come bersaglio HER2 e ha dimostrato la sua efficacia nel trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo. Mirando precisamente a HER2, Kadcyla offre un approccio terapeutico mirato adatto a questo specifico sottotipo di carcinoma mammario, migliorando così i risultati del trattamento e la vita dei pazienti.
- Seattle Genetics/Seagen presenta Adcetris, un ADC che prende di mira il CD30. Adcetris ha dimostrato la sua efficacia nel linfoma di Hodgkin, nel linfoma anaplastico sistemico a grandi cellule e in altri linfomi CD30-positivi. Il suo notevole successo in queste indicazioni ha portato speranza ai pazienti affetti da queste difficili malattie.
- Polivy di Genentech/Roche è progettato per colpire CD79b, il che rappresenta una promettente opzione terapeutica per i pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B. Legandosi specificamente a CD79b, Polivy può essere utilizzato per trattare i pazienti affetti da linfoma anaplastico a grandi cellule. Legandosi specificamente a CD79b, Polivy rilascia la sua carica citotossica direttamente alle cellule tumorali, con l’obiettivo di arrestare la progressione della malattia e migliorare i risultati per i pazienti.
- Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno collaborato per sviluppare Enhertu, un ADC mirato a HER2. Enhertu ha dimostrato un’efficacia impressionante nel carcinoma mammario e nel carcinoma gastrico HER2-positivi. Mirando efficacemente a HER2, Enhertu rilascia un potente farmaco citotossico direttamente alle cellule tumorali, offrendo così una nuova speranza ai pazienti che lottano contro questi tipi di cancro.
In sintesi, il campo dei coniugati anticorpo-farmaco (ADC) è caratterizzato dalla sua natura dinamica. Nonostante le battute d’arresto e le sfide iniziali, il numero di ADC approvati e di quelli oggetto di sperimentazione clinica continua ad aumentare regolarmente. Questo percorso di crescita dovrebbe accelerare in modo significativo nel prossimo decennio. Noi di Alcimed vi terremo aggiornati sugli ultimi sviluppi in questo settore così interessante. Se avete un progetto in questo campo, non esitate a contattare il nostro team!
Informazioni sull’autore,
Volker, grande esploratore in oncologia nel team Life Sciences di Alcimed in Germania