Alla scoperta del ruolo delle cellule microgliali, le guardiane immunitarie e cognitive del cervello
Il cervello, o sistema nervoso centrale (SNC), è composto da neuroni, ma non solo! Fino alla metà del XX secolo, i ricercatori consideravano lo spazio interneurale come un semplice “collante” che “incolla” i neuroni insieme. Oggi sappiamo che questo “collante” è in realtà composto da tre tipi di cellule chiamate “gliali”: astrociti, oligodendrociti e microglia. Queste cellule circondano i neuroni e partecipano a numerosi meccanismi essenziali per il corretto funzionamento del cervello. Le cellule microglia, ad esempio, hanno un ruolo duplice molto particolare nel cervello: sono sia le cellule immunitarie residenti nel sistema nervoso centrale che le custodi di una corretto funzionamento cognitivo. Questa doppia funzione conferisce loro un ruolo chiave in numerose patologie come le malattie neurodegenerative o i disturbi dello sviluppo neurologico. In questo articolo, Alcimed ripercorre i diversi ruoli delle cellule microglia e la sua emergere come argomento di ricerca di primo piano nel campo delle neuroscienze.
Il ruolo delle cellule microgliali nel sistema immunitario
Il ruolo più noto dei microglia è quello della difesa immunitaria. Sono estremamente mobili e scansionano continuamente i neuroni vicini grazie a numerose estensioni dinamiche come “guardiani del cervello” per garantire il monitoraggio della loro integrità. Quando il cervello subisce un danno o un’infezione, i microglia rispondono secernendo fattori che favoriscono la riparazione o inghiottendo i patogeni o le cellule e i detriti delle cellule infette. Si tratta di fenomeni infiammatori che hanno lo scopo di arrestare il danno per tornare alla situazione iniziale.
Nelle malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson o il morbo di Huntington, un accumulo di proteine tossiche nei neuroni porta alla loro degenerazione. Queste molecole si trasferiscono da un neurone all’altro, causando la progressiva degenerazione del sistema nervoso centrale. In questa dinamica generale, i microglia si attivano per fermare questo eccesso di proteine e la morte cellulare, cercando di eliminare i neuroni o i detriti neuronali carichi di queste proteine. Tuttavia, questo comportamento solleva due domande.
Attivazione cronica della microglia
La prima riguarda l’attivazione cronica dei microglia. Infatti, durante le malattie neurodegenerative, i microglia sono costantemente attivati per arrestare i danni. Questo induce una infiammazione cronica del sistema nervoso centrale che si traduce in un alto livello di fattori secreti e in un’elevata attività fagocitaria dei microglia. Questa situazione può quindi essere distruttiva e intensificare la neurodegenerazione.
Trasferimento di proteine tossiche da neurone a neurone
Il secondo interrogativo riguarda il trasferimento di proteine tossiche da neurone a neurone. Non era ancora chiaro se i microglia partecipassero positivamente o negativamente a questi scambi. Nel 2016 e poi nel 2023, un team di ricercatori dell’Istituto Pasteur ha rivelato connessioni funzionali tra neuroni e microglia nella malattia di Parkinson. In questa malattia, la proteina tossica coinvolta è l’alfa nucleina. Nel 2016, questi ricercatori hanno dimostrato che strutture molto particolari chiamate “TNT: Tunneling Nanotubes” facilitano il trasferimento di queste proteine tossiche tra i neuroni. Questi TNT sono estensioni della membrana che contiene i neuroni (membrana plasmatica). Le membrane di due cellule si deformano e si uniscono per creare una sorta di tubo o “tunnel” molto sottile che permette a queste cellule di comunicare tra loro. La particolarità di queste connessioni è il loro diametro nanometrico e la loro grande lunghezza. Esse consentono alle cellule di scambiare proteine, organelli, ma anche materiale genetico o anche agenti patogeni e tossine, su lunghe distanze. Poi, nel maggio 2023, lo stesso team ha dimostrato che i neuroni “parkinsoniani” carichi di alfa-nucleina utilizzano i TNT per trasferire questa proteina ai microglia e che i microglia utilizzano anche i TNT per trasferire questa volta i mitocondri ai neuroni. Poiché i mitocondri sono considerati le “centrali energetiche” delle cellule, questo meccanismo viene analizzato come un potenziale tentativo di salvare i neuroni carenti.
Nel contesto delle malattie neurodegenerative, i microglia appaiono quindi come agenti in grado di promuovere e degradare la sopravvivenza dei neuroni. Questa interconnessione dei comportamenti sottolinea la necessità di una comprensione completa dei loro ruoli al fine di sviluppare nuove soluzioni terapeutiche mirate. In particolare, comprendere i meccanismi di propagazione delle proteine tossiche potrebbe consentire lo sviluppo di terapie che rallentino o addirittura arrestino la degenerazione neuronale e quindi l’aggravamento della malattia. Il ruolo della microglia nelle malattie neurodegenerative è quindi ancora un campo da esplorare.
Il ruolo delle cellule microglia nelle capacità cognitive
Le funzioni dei microglia si estendono ben oltre la difesa immunitaria in una situazione patologica. Svolgono anche diversi ruoli fondamentali nel loro stato fisiologico, cioè quando non c’è “attacco” al sistema nervoso centrale. Questo è il prodigioso doppio gioco delle cellule della microglia.
Mantenimento delle capacità cognitive essenziali per il sonno
In primo luogo, i microglia influiscono sul sonno. Perché abbiamo sonno? Esistono meccanismi cellulari o addirittura molecolari che regolano la nostra capacità di avere sonno? La risposta è sì: la nostra capacità di dormire dopo un lungo periodo di veglia è effettivamente costruita a livello cellulare e persino molecolare, e i microglia sono parte integrante di questo complesso processo. Durante i nostri cicli di veglia, il nostro corpo costruisce da solo i segnali necessari per il suo futuro riposo. Questo è ciò che viene chiamato controllo omeostatico del sonno. Il tempo che trascorriamo svegli definisce la durata e l’intensità del nostro prossimo ciclo di sonno. In realtà si tratta di numerosi meccanismi molecolari che si attivano nel cervello per indicare ai neuroni e poi al cervello che ha bisogno di dormire. L’accumulo di questi segnali codifica un certo livello di “bisogno di sonno” regolato dalle cellule microgliali. Infatti, secernono un fattore, chiamato TNF: Tumor Necrosis Factor, in grado di interagire direttamente con i neuroni e attraverso il quale viene codificato questo “bisogno di dormire” a livello molecolare.
Mantenimento delle capacità cognitive essenziali per la memoria
I microglia hanno anche un impatto sulla memoria. Come si crea la memoria? Come si consolida la memoria? Mentre dormiamo. Il consolidamento comprende una serie di processi che consentono la memorizzazione a lungo termine di una traccia di memoria a breve termine. La memoria a breve termine consente di mantenere le informazioni nella mente per alcuni secondi o minuti, mentre la memorizzazione a lungo termine consente di conservarle per giorni, settimane o addirittura per tutta la vita. Questo consolidamento è comunemente considerato dipendente dai cicli del sonno. I microglia, che partecipano alla codifica dei cicli del sonno, sono anche necessari per il consolidamento della memoria durante il sonno. Agendo anche attraverso il fattore chiamato TNF, i microglia forniscono gli elementi necessari per la memoria a lungo termine. Attraverso questa memoria appare l’apprendimento e un buon apprendimento non può avvenire senza i microglia.
L’apprendimento è la capacità dei neuroni di creare nuove connessioni o rafforzare quelle già esistenti. Nel cervello, queste connessioni sono chiamate sinapsi. Nel cervello umano si contano circa diecimila miliardi di sinapsi. Inoltre, il cervello crea costantemente nuove connessioni. Quindi, come ricreare connessioni in un ambiente pieno di vecchie connessioni? È essenziale fare una cernita ed eliminare queste vecchie connessioni. Questo fenomeno essenziale esiste e si chiama potatura sinaptica. È interamente assicurato dalle cellule microgliali: identificano le connessioni sinaptiche meno utilizzate, si avvicinano ad esse e le distruggono. È così che il tuo cervello fa spazio per permetterti di imparare di più.
Queste scoperte pongono i microglia come un vero e proprio direttore d’orchestra delle capacità cognitive di base. Purtroppo, come ogni meccanismo biologico, queste funzioni possono essere alterate e portare a disturbi neurologici. È il caso del diradamento sinaptico. Questo avviene principalmente durante due periodi di sviluppo: i primi due anni dopo la nascita e durante l’adolescenza. Un’alterazione di questo processo durante uno di questi periodi porta a disturbi dello sviluppo neurologico che possono portare, ad esempio, ad autismo o schizofrenia. L’autismo, generalmente rilevato nei primi anni di vita (5/6 anni), si traduce in un “sotto” potatura durante il primo ciclo e quindi in un aumento della densità sinaptica nel cervello dei bambini piccoli. Al contrario, la schizofrenia viene rilevata più tardi, tra l’adolescenza e la metà dei vent’anni e sarebbe correlata a un’alterazione del diradamento durante la seconda ondata e quindi a una densità sinaptica inferiore alla media, che si traduce anche in una perdita di volume di materia grigia. Infine, il diradamento sinaptico da parte delle cellule microgliali nel sistema nervoso centrale è un programma di sviluppo necessario per stabilire un’adeguata connettività e funzione cerebrale.
Questo coinvolgimento delle microgliali nel mantenimento di capacità cognitive essenziali come il sonno o la memoria ne fa un obiettivo imprescindibile della ricerca fondamentale francese.
I microglia: un campo di ricerca in crescita
Mentre la biologia e la funzione dei neuroni sono state intensamente studiate e descritte, il ruolo dei microglia rimane ancora un vasto campo di indagine. Per essere esaustivi, si potrebbe citare lo studio della sua grande diversità di funzioni, il suo ruolo nello sviluppo del cervello, il suo coinvolgimento nelle malattie neurodegenerative e nei meccanismi di neuroinfiammazione e, infine, il suo potenziale come bersaglio terapeutico. Grazie alle recenti scoperte citate in precedenza, l’interesse per i microglia è cresciuto negli ultimi 10 anni. Il numero di progetti di ricerca e i relativi investimenti sono in aumento in Francia. Esiste in particolare un gruppo di ricerca: Microglia e neuroinfiammazione che riunisce una quarantina di gruppi di ricerca desiderosi di strutturare uno spazio di condivisione in cui i principali ricercatori scambiano idee, know-how e approcci tecnologici. Hanno anche il desiderio di far emergere nuovi progetti per accelerare la ricerca e le sue applicazioni. E infine di sensibilizzare la comunità scientifica, gli operatori sanitari, i pazienti, il grande pubblico e i finanziatori sulle nuove sfide emerse con le scoperte di questa cellula.
Alcimed è specializzata nell’esplorazione di nuovi territori, nell’organizzazione e nella valorizzazione della ricerca, nonché nello sviluppo e nel supporto di progetti biotecnologici innovativi. I nostri team specializzati in salute possono accompagnarvi nella ricerca sui microglia creando ponti e facilitando la condivisione di conoscenze e competenze tra la ricerca di base e i diversi campi di applicazione dei microglia. Non esitate a contattare il nostro team.
Informazioni sull’autore,
Léa, consulente nel team Innovazione e politiche pubbliche di Alcimed in Francia