Dans un article précédent, nous avions examiné les aspects clés qui orientent le développement future des thérapies CAR-T cells. Nous avons aussi mentionné certains défis principaux auxquels les thérapies cellulaires CAR-T sont confrontées. Dans cet article, nous développons les principaux défis liés aux besoins de la chaîne de fabrication et d’approvisionnement pour la production des thérapies CAR-T cells autologues. Comment cela impacte les délais de livraison et les coûts pour le patient ? Comment certaines entreprises pharmaceutiques abordent déjà ces problèmes ?
Toutes les thérapies à base de cellules CAR-T approuvées sur le marché de nos jours sont dérivées des cellules immunitaires du patient, appelées autologues. Ces cellules sont collectées, développées et manipulées dans des laboratoires hautement spécialisés afin de leur conférer la capacité à reconnaître les cellules cancéreuses. Suite à cela, elles sont réinjectées dans le patient où elles combattront le cancer.
Cette approche entraîne plusieurs contraintes par rapport aux médicaments traditionnels qui peuvent être produits en masse dans un cadre industriel avant d’être expédiés dans le monde entier. Pour les thérapies CAR-T cells autologues, au contraire, un nouveau lot doit être produit pour chaque patient. Ceci nécessite plusieurs étapes de collecte, de transport, de fabrication, de qualification et enfin de perfusion.
Bien qu’il s’agisse d’un processus hautement centralisé, une augmentation de l’échelle de production n’est pas applicable puisqu’elle est personnalisée. Une logistique complexe est nécessaire dans la chaîne de production. L’identité de chaque lot et le refroidissement des cellules doit être maintenu. En exemple pour ce dernier, les délais entre la collecte et la réinjection doivent être raccourcis.
Aujourd’hui, de la collecte à l’administration, le processus prend deux à trois semaines. Plusieurs approches sont adoptées pour réduire à la fois le temps et la complexité logistique. Par exemple :
À mesure que de plus en plus de thérapies CAR-T passent du laboratoire au chevet du patient, il est essentiel de garantir l’efficacité de la chaîne d’approvisionnement. L’intérêt principal est de s’assurer que les patients reçoivent leur traitement à temps et de minimiser les risques potentiels. De nombreuses entreprises collaborent avec les fournisseurs pour s’assurer que leurs opérations soient à la hauteur. Elles peuvent être étendues en conséquence, en s’inspirant souvent de l’industrie du sang et de thérapies similaires qui ont été confrontées à des problèmes équivalents. En effet, depuis le lancement de Yescarta, Gilead a réussi à réduire le temps de rotation de 26-29 jours en 2019 à 17 jours actuellement tout en élargissant l’accès à la thérapie.
Ces améliorations dans les thérapies CAR-T cells autologues sont en partie dues à de meilleures plateformes de la chaîne d’approvisionnement et à une meilleure logistique. De nouveaux acteurs spécialisés dans la fourniture de tels services aux fabricants de thérapies sont apparus, entre autres Vineti, TrakCel, Cryoport. Ces derniers sont capables d’intégrer et de connecter tous les éléments de la chaîne d’approvisionnement dans une plateforme unique. Ils couvrent la gestion de la chaîne d’identité et de garde, à la programmation des créneaux de fabrication ou encore la gestion de la logistique de collecte et d’expédition vers les hôpitaux du monde entier. Tout cela est fait en s’assurant que l’échantillon ait été maintenu à la bonne température. Ainsi, les délais d’exécution sont améliorés et le risque pour les patients ainsi que les fabricants est réduit.
Une autre approche visant à répondre à la demande et à réduire la complexité de la production de thérapies cellulaires existe. Elle consiste à automatiser le processus et à réduire la surface de montage nécessaire. Les thérapies peuvent être plus facilement installées sur le lieu de soins, comme les hôpitaux ou les cliniques, où elles peuvent être utilisées par le personnel médical. Cette mesure permet d’éviter de devoir transporter les cellules collectées et le produit final entre le patient et l’installation de fabrication. Ces transports peuvent prendre des heures, parfois des jours.
En 2018, Lonza, l’une des plus grandes CMO’s du monde, a acquis Octane Biotech, une société qui développe Cocoon®. C’est une plateforme de fabrication de thérapie cellulaire automatisée et évolutive conçue pour être installée au lieu de soin. Le Cocoon® est une plateforme de fabrication de bout en bout pour les thérapies cellulaires qui utilise un système de cassettes à usage unique. Il contient les réactifs et les consommables nécessaires au processus, permettant un système automatisé fermé. Ainsi, le besoin de personnel hautement spécialisé peut être minimisé, ce qui réduit les coûts. En outre, le système est évolutif. Il permet de fixer jusqu’à 10 cocons à un système arborescent, chaque système ayant une empreinte de un mètre carré réduisant la surface de production totale nécessaire.
Récemment, la société a annoncé avoir traité avec succès le premier patient avec l’immunothérapie à base de cellules CAR-T fabriquée à l’aide de la plateforme Lonza Cocoon® au centre médical de Shega en Israël. Une étape importante pour permettre la décentralisation et la fabrication des thérapies CAR-T au lieu de soin.
Une autre façon pour les entreprises d’aborder ces questions est de passer des sources de cellules autologues aux sources de cellules allogéniques. Dans les thérapies allogéniques, les cellules ne sont pas dérivées du patient lui-même. Elles proviennent de donneurs non apparentés qui peuvent être utilisés pour produire de grands lots afin d’avoir une option prête à l’emploi. Celles-ci peuvent être utilisées pour traiter un plus grand nombre de patients. Cette solution innovante réduit la complexité et le temps d’administration des traitements. Elles sont immédiatement disponibles et peuvent être standardisées.
Dernièrement, nous avons constaté une augmentation du nombre de molécules allogéniques dans les essais cliniques. Parmi celles-ci, Allogene Therapeutics développe actuellement une plateforme ayant le potentiel de traiter plus de 100 patients à partir d’un seul lot de fabrication. Ceci permet une réduction drastique des coûts tout en permettant l’optimisation du produit puisque plus de temps est disponible pour la fabrication.
Un obstacle majeur dans les thérapies allogéniques est la maladie du greffon contre l’hôte en raison de la reconnaissance de ces cellules comme étant étrangères. Plusieurs stratégies sont en cours d’élaboration pour minimiser cet effet secondaire, notamment une nouvelle édition des gènes et de nouvelles sources de cellules allogéniques.
| Autologue | Allogénique | |
| Avantages | Hautement compatible avec le système immunitaire des patients.
| Produit universel, « prêt à l’emploi », évolutif et à prix réduit.
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| Inconvénients | Temps et coûts de fabrication plus longs. En cas d’échec de la fabrication, le patient ne peut pas recevoir de traitement.
| Maladie du greffon contre l’hôte Efficacité moindre par rapport à l’autogestion
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| Tendances | Développement de systèmes automatiques déployés sur les lieux de soins. | Poursuite de l’édition des gènes pour réduire les effets secondaires et améliorer la survie des cellules |
Tableau 1 : Résumé des principaux avantages et inconvénients des approches CAR-T autologue et allogénique et des tendances respectives
Les défis des thérapies cellulaires et les résultats impressionnants des thérapies CAR-T cells autologues représentent une véritable révolution, tant pour les cliniciens que pour les entreprises pharmaceutiques. Bon nombre des anciennes approches de fabrication et de la chaîne d’approvisionnement doivent être ajustées alors que nous passons d’un « médicament unique pour tous » à des traitements et des modèles commerciaux centrés sur le patient. De nouveaux défis continueront de surgir dans un domaine que nous, chez Alcimed, continuerons certainement de suivre.
A propos des auteurs
Joel, Consultant Senior et Quentin, Responsable de Mission dans l’équipe Santé d’Alcimed en Suisse
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