Comment l’approbation de la première thérapie génique CRISPR va changer le traitement de la drépanocytose et plus encore

Complications et prise en charge de la drépanocytose : un défi permanent

Qu’est-ce que la drépanocytose ?

La drépanocytose est l’une des maladies héréditaires les plus répandues dans le monde et le trouble sanguin le plus fréquent. La maladie résulte d’une mutation du gène de l’hémoglobine, qui entraîne la production de globules rouges anormaux, en forme de faucille. Ces cellules difformes ont tendance à s’agglutiner, bloquant la circulation sanguine et provoquant une série de complications potentiellement mortelles. L’une de ces complications est l’anémie, causée par la destruction des cellules sanguines, qui entraîne des vertiges et de la fatigue. La crise drépanocytaire survient lorsque la circulation sanguine est bloquée, entraînant de fortes douleurs dans la poitrine, les bras et les jambes. Un accident vasculaire cérébral (AVC) peut survenir lorsque les vaisseaux cérébraux sont bloqués par des cellules drépanocytaires. Dans l’ensemble, tous les organes sont à plusieurs reprises insuffisamment alimentés en oxygène, ce qui entraîne des dommages à long terme. En conséquence, les personnes touchées par la maladie ont une espérance de vie moyenne d’un peu plus de 40 ans¹https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/sickle-cell-disease.

Existe-t-il des traitements potentiels pour la drépanocytose ?

La drépanocytose est une maladie qui dure toute la vie et ses complications ne peuvent pas être entièrement évitées. Les traitements actuels se concentrent sur la gestion des symptômes et la prévention des complications. Les médicaments à vie (contre la douleur) et les transfusions sanguines aident à traiter l’anémie, la douleur et à prévenir les accidents vasculaires cérébraux. L’hydroxyurée, par exemple, est un médicament palliatif qui peut réduire les épisodes de douleur intense. Le coût de la prise en charge des complications liées à la drépanocytose pour le système de santé américain s’élève à environ 1,7 à 5,2 millions de dollars US par patient (11, 12). Avant l’autorisation de Casgevy, la seule option potentiellement curative pour les patients drépanocytaires était la greffe de moelle osseuse. Ce traitement complexe comporte un risque important de complications graves, voire de décès, et n’est donc proposé qu’aux patients présentant des symptômes graves et n’ayant pas répondu aux autres traitements.

Un changement de paradigme dans le traitement de la drépanocytose

Des entreprises ont commencé à exploiter la thérapie génique CRISPR pour traiter la drépanocytose

Casgevy, le médicament basé sur CRISPR nouvellement approuvé, est une perfusion intraveineuse unique pour les adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus. Il a le potentiel de guérir la drépanocytose et est classé comme médicament de thérapie innovante (MTI). Les médicaments de thérapie innovante sont des médicaments innovants basés sur la thérapie génique, la thérapie cellulaire ou l’ingénierie tissulaire, qui offrent de nouveaux moyens de traiter des maladies ou des états pathologiques. Casgevy réactive la production d’hémoglobine fœtale, qui est produite pendant le développement du fœtus et qui est très efficace pour transporter l’oxygène. Sa production est interrompue après la naissance et remplacée par son homologue adulte qui, chez les drépanocytaires, a une forme anormale et provoque les complications susmentionnées. Pour le traitement, des cellules souches sont prélevées sur le patient, comme c’est le cas pour un donneur de moelle osseuse. Ces cellules sont ensuite modifiées à l’aide de CRISPR pour supprimer la région génomique qui inhibe la production d’hémoglobine fœtale. Avant que les cellules modifiées puissent être réadministrées, les patients doivent subir une chimiothérapie préparatoire afin d’éliminer toutes les cellules souches natives restantes dans leur moelle osseuse, créant ainsi un espace pour les cellules modifiées par CRISPR. Une fois administrées, ces cellules modifiées par CRISPR peuvent se réinstaller dans la moelle osseuse et produire de l’hémoglobine fœtale.

Les récents essais cliniques de traitements CRISPR pour la drépanocytose sont prometteurs

En augmentant la production d’hémoglobine fœtale, Casgevy contribue à diluer les cellules sanguines drépanocytaires défectueuses, éliminant ainsi les symptômes et améliorant l’état de santé général. Son efficacité a été démontrée dans deux essais cliniques en cours sur des patients âgés de 12 à 35 ans. Dans le premier essai, 39 patients sur 42 n’ont pas subi de transfusion pendant au moins un an après le traitement par Casgevy. Simultanément, dans un second essai, 28 patients sur 29 n’ont pas eu de crises douloureuses pendant au moins 12 mois consécutifs²https://www.ema.europa.eu/en/news/first-gene-editing-therapy-treat-beta-thalassemia-and-severe-sickle-cell-disease.

L’approbation récente de Casgevy marque un tournant décisif, en mettant l’accent sur la gestion des symptômes tout en s’attaquant à la cause génétique sous-jacente. Bien que des progrès aient été réalisés dans le passé pour améliorer la qualité de vie des patients, ils n’ont souvent pas réussi à apporter une solution complète et durable.

3 défis à relever pour développer la thérapie génique CRISPR contre la drépanocytose

Défi n°1 : rendre la thérapie CRISPR accessible et abordable

Bien que l’approbation du Casgevy représente une avancée significative, certains défis doivent encore être relevés. Les experts estiment qu’il faut compter deux millions de dollars américains pour le traitement d’un seul patient. Il reste à voir si les compagnies d’assurance seront disposées à couvrir les coûts initiaux exceptionnellement élevés du Casgevy. Les coûts élevés restent également un obstacle à l’accès généralisé, en particulier dans les régions où résident la plupart des drépanocytaires. Environ trois quarts de ces patients se trouvent en Afrique subsaharienne, où plusieurs millions de patients pourraient bénéficier de la nouvelle thérapie, contre quelques milliers aux États-Unis et en Europe (13). Les gouvernements des pays d’Afrique subsaharienne ont du mal à financer les services de santé de base, et les patients ont souvent du mal à payer ne serait-ce que 35 dollars par mois pour des médicaments de base (contre la drépanocytose) tels que l’hydroxyurée³https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7756644/pdf/AJH-96-E2.pdf. En outre, l’infrastructure médicale nécessaire à ces thérapies géniques n’existe que dans quelques pays du monde. C’est pourquoi plusieurs groupes de recherche, dont Vertex Pharmaceuticals, travaillent déjà sur des approches moins coûteuses et plus accessibles pour traiter les drépanocytaires dans le monde entier. Par exemple, Intellia Therapeutics développe des traitements qui procèdent à l’édition de gènes CRISPR à l’intérieur du corps, ce qui, une fois disponible, réduira les coûts de traitement (15).

Défi n°2 : garantir les effets à long terme

Outre le défi que représentent les coûts élevés et l’accessibilité, il faut encore démontrer la sécurité à long terme de Casgevy (les sujets testés dans les études d’approbation n’ont été suivis que pendant quatre ans jusqu’à présent), et Vertex Pharmaceuticals a jusqu’au mois d’août 2026 pour soumettre les résultats finaux des deux essais cliniques en cours. En outre, les patients traités seront suivis pendant 15 ans afin de recueillir des données à long terme sur une période prolongée et de déterminer si cette thérapie peut également prévenir la progression des lésions chroniques des organes.

Défi n°3 : concevoir une logistique adaptée aux patients

Outre les coûts et les problèmes de sécurité, la nécessité de subir une chimiothérapie et d’être hospitalisé pendant des mois jusqu’à ce que le système immunitaire se rétablisse représente un défi supplémentaire pour les patients. Malgré tout, Casgevy suscite de grands espoirs car les données publiées jusqu’à présent ne font état d’aucun effet secondaire grave au cours des quatre premières années.

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Il est remarquable que ces développements révolutionnaires aient eu lieu en l’espace d’une décennie seulement depuis la description initiale de CRISPR par Jennifer A. Doudna et Emmanuelle Charpentier, et Casgevy ne restera pas la seule thérapie génique CRISPR approuvée. D’autres entreprises recherchent des thérapies potentiellement curatives utilisant des traitements basés sur CRISPR pour diverses maladies, et certaines de ces thérapies pourraient également être approuvées dans un avenir proche. Par exemple, Excision BioTherapeutics fait progresser son produit thérapeutique basé sur le CRISPR, EBT-101, en tant que traitement fonctionnel potentiel de l’infection chronique par le VIH. Intella Therapeutics mène actuellement une étude de phase 3 après avoir obtenu des résultats prometteurs pour son candidat NTLA-2001, un médicament conçu pour traiter les patients atteints d’amylose à transthyrétine avec cardiomyopathie. L’approbation récente de Casgevy n’est qu’un aperçu des possibilités de la thérapie génique CRISPR et de l’avenir de l’innovation médicale.

L’approbation de Casgevy constitue une avancée majeure pour l’ensemble du domaine de la thérapie génique. Le médicament offre aux patients une nouvelle option de traitement efficace et un remède potentiel qui pourrait améliorer leur qualité de vie et leur espérance de vie. La clé du succès de la thérapie CRISPR réside dans la réduction des coûts de fabrication afin qu’elle puisse être largement adoptée et dans la démonstration de la sécurité et de l’efficacité à long terme. Alors que la recherche et le développement continuent de progresser, chez Alcimed, nous attendons avec impatience l’avenir passionnant des thérapies basées sur CRISPR, qui offriront une bouffée d’oxygène à des millions d’individus touchés par des maladies génétiques, oncologiques ou immunologiques, en leur donnant la possibilité de bénéficier d’un traitement curatif. Alcimed suit les développements rapides dans le domaine des thérapies géniques et est heureux de vous soutenir dans vos projets sur ces questions. N’hésitez pas à contacter notre équipe !

A propos de l’auteur, 

Haiko, Consultant au sein de l’équipe Sciences de la vie d’Alcimed en Allemagne