Chimères ciblant la protéolyse (PROTACs) : une approche révolutionnaire pour le traitement du cancer

Le comportement modifié des cellules cancéreuses par rapport aux cellules saines physiologiques est également dû à la surexpression de protéines qui favorisent, par exemple, la prolifération, la survie et la migration des cellules. Certaines de ces protéines peuvent facilement être ciblées et inhibées, tandis que d’autres protéines ne sont pas facilement accessibles par de petites molécules ou des anticorps et sont donc considérées comme impossibles à traiter. Cependant, le développement de chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) pourrait être une solution possible pour cibler également ces protéines indésirables et lutter contre les cancers causés par la surexpression de ces protéines. Dans cet article, Alcimed explore les avantages des PROTACs dans le traitement du cancer et les défis qu’il reste à relever pour faire de ce nouveau traitement une réalité.

Que sont les PROTAC ?

Les PROTACs sont des molécules bivalentes qui favorisent la dégradation de la protéine d’intérêt, généralement une protéine aberrante surexprimée dans la cellule cancéreuse, par le propre système de dégradation des protéines de la cellule cancéreuse.

Le système de dégradation, auquel s’adressent les PROTAC, repose sur les ligases E3 et le protéosome. Les protéines sont marquées à l’ubiquitine par les ligases E3 en vue de leur dégradation par le protéosome. Le protéosome reconnaît les protéines qui doivent être dégradées et les digère en acides aminés.

Les chercheurs ont trouvé un moyen de détourner ce système de dégradation naturel pour la dégradation ciblée de protéines spécifiques en induisant chimiquement la proximité entre la protéine d’intérêt et une ligase E3. Les molécules PROTAC contiennent deux ogives ciblant une protéine d’intérêt et une ligase E3, ainsi qu’un linker liant les deux ogives. La liaison des deux ogives à leurs cibles respectives crée une proximité entre la protéine d’intérêt et la ligase E3.

Ainsi, la ligase E3 est en mesure d’ubiquiter la protéine d’intérêt et de la marquer pour qu’elle soit dégradée par le protéosome. Différentes ogives sont publiées aujourd’hui pour différentes cibles et E3 ligases et certains des PROTACs générés sont déjà testés dans des phases cliniques avec des résultats prometteurs.

Quels sont les avantages des PROTACs dans le traitement du cancer par rapport aux inhibiteurs à petites molécules ?

En plus de leur capacité à cibler des protéines impossibles à traiter, les PROTACs présentent d’autres avantages par rapport aux inhibiteurs de petites molécules ou aux thérapies à base d’anticorps dans le traitement du cancer.

Une dose d’administration plus faible

Les PROTACs fonctionnent selon un mécanisme événementiel, ce qui signifie qu’ils se dissocient du complexe formé avec la protéine d’intérêt et la ligase E3 lorsque la protéine cible est dégradée. Ainsi, les PROTACs peuvent poursuivre leur fonction de dégradation et cibler de multiples équilibres de protéines cibles. Par conséquent, les PROTACs peuvent être administrés à des doses plus faibles que les inhibiteurs à petites molécules, qui restent généralement liés à leur protéine cible pour en inhiber la fonction.

Une meilleure élimination des protéines cibles

Les PROTACs conduisent à la dégradation de la protéine d’intérêt, qui est éliminée des cellules, ce qui permet d’éliminer l’accumulation des protéines cibles. L’utilisation de petites molécules inhibitrices bloque la protéine d’intérêt et peut stabiliser la structure de la protéine, ce qui prolonge leur demi-vie. En outre, une inhibition plus longue de la fonction de la protéine pourrait déclencher une expression accrue de la protéine d’intérêt, ce qui est évité grâce à la fonction spéciale des PROTACs.

Une sélectivité et une spécificité améliorées

La dégradation de la protéine d’intérêt dépend de la formation d’un complexe stable entre la protéine d’intérêt, le PROTAC et la ligase E3, qui dépend d’une interaction appropriée entre la ligase E3 et la protéine d’intérêt. Étant donné que la structure moléculaire de la protéine d’intérêt et de la ligase E3 dépend de la fonction du PROTAC, la sélectivité et la spécificité des PROTAC sont accrues par rapport aux petites molécules.

Quels sont les défis posés par le développement des PROTACs pour le traitement ciblé du cancer ?

Les avantages des PROTACs ne sont pas les seuls à être mentionnés, le développement des PROTACs comporte également certains défis.

• Mise en œuvre d’améliorations moléculaires : Les PROTACs ont par nature un poids moléculaire plus élevé, ce qui diminue la perméabilité cellulaire, la solubilité et la biodisponibilité orale. En outre, les PROTAC sont plus susceptibles d’être éliminés par le métabolisme, étant donné qu’ils comportent davantage de sites métaboliques. Les propriétés pharmaceutiques des PROTACs doivent donc encore être améliorées.
• Surmonter la résistance au traitement par PROTAC : La fonction des PROTACs repose sur l’expression de leur E3 ligase spécifique. L’expression réduite de ces ligases dans certaines tumeurs pourrait entraîner une résistance au traitement par PROTAC.
• Minimiser les effets hors cible : Le traitement par PROTAC peut entraîner des effets hors cible. La dégradation et l’élimination complète de la protéine d’intérêt pourraient avoir des effets négatifs sur d’autres protéines dans l’environnement cellulaire.
• Élargissement de la diversité des ligases pour une meilleure spécificité : Jusqu’à présent, seule une petite minorité de ligases E3 est utilisée pour la fonction PROTAC et les ogives pour la protéine d’intérêt sont souvent basées sur des inhibiteurs connus pour ces protéines. Ainsi, l’avantage des PROTACs de cibler des protéines indélogeables n’est pas encore pleinement exploité et la découverte d’ogives pour les protéines indélogeables doit être encouragée. En outre, plus de 600 E3 ligases humaines sont connues et théoriquement disponibles pour le développement de PROTACs, mais la grande majorité des PROTACs générés repose sur deux E3 ligases, Cereblon et Van-Hippel-Lindau. Les ligases E3 présentent un profil d’expression très hétérogène en fonction du type de tissu et de tumeur, ainsi que du compartiment cellulaire et de l’état de la cellule. Ainsi, la génération de PROTACs recrutant des E3 ligases avec un profil d’expression spécifique augmente la spécificité des PROTACs et pourrait éviter la résistance aux médicaments.

Les PROTACs dans les essais cliniques : situation actuelle et résultats prometteurs

Malgré les défis qui restent à relever, plusieurs PROTAC sont entrés en clinique ces dernières années et font actuellement l’objet d’essais cliniques. Jusqu’à présent, aucune thérapie anticancéreuse à base de PROTAC n’a été approuvée par les autorités et le PROTAC ARV-471 d’Arvinas contre le récepteur des œstrogènes pour le traitement du cancer du sein métastatique est le PROTAC le plus avancé dans la phase 3 des essais cliniques. Les résultats des essais cliniques de phase 2 ont montré un taux médian de dégradation du récepteur des œstrogènes d’environ 69 %, ce qui a entraîné un taux de bénéfice clinique prometteur de 38 % et une survie médiane sans progression de 3,5 %, qui est plus élevée (5,5 %) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein dont le gène du récepteur des œstrogènes a subi une mutation.

Arvinas a également fait part de résultats cliniques positifs pour son PROTAC ARV-110, qui dégrade le récepteur des androgènes et qui est actuellement testé en phase clinique 2 pour le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration.

D’autres sociétés, comme Kymera et Nurix, ont communiqué les résultats cliniques de leurs dégradateurs (Kymera : KT333, KT413 ; Nurix : NX2127 et NX5948) testés dans différents types de thérapies anticancéreuses. Les deux sociétés ont déclaré avoir réussi à dégrader la protéine d’intérêt, à obtenir une pharmacocinétique positive et à bénéficier d’une bonne tolérance. Sur la base des résultats positifs de la phase clinique 1, Nurix planifie avec Sanofi un essai clinique de phase 2 pour le NX2127.

Les PROTACs sont un nouveau type de molécule prometteur pour le traitement des cancers. Ils présentent des avantages par rapport aux inhibiteurs de petites molécules traditionnels, tels que le mécanisme événementiel, l’élimination de l’accumulation de la protéine cible et l’amélioration de la sélectivité et de la spécificité. Cependant, certains défis existent, comme leurs propriétés pharmaceutiques, ainsi que la résistance aux médicaments et les effets hors cible. En outre, le potentiel des PROTACs n’est pas encore pleinement exploité. La poursuite du développement d’ogives pour de nouvelles oncoprotéines non destructibles et, par exemple, de ligases E3 spécifiques des tumeurs, constitue la base du développement de PROTACs spécifiques des tumeurs pour s’attaquer aux oncoprotéines non destructibles. Outre les PROTACs, d’autres dégradateurs sont en cours de développement, qui s’appuient également sur le système de dégradation de la cellule cancéreuse, comme les colles moléculaires en tant que dégradateurs monovalents ou les LYTACs et AUTACs en tant que dégradateurs bivalents, qui utilisent respectivement le système de dégradation lysosomale de la cellule ou le système d’autophagie.

Alcimed suit de près les développements rapides dans le domaine des nouveaux traitements contre le cancer et est prêt à vous soutenir sur ces sujets ! N’hésitez pas à contacter notre équipe.

A propos de l’auteur, 

Volker, Grand explorateur en oncologie au sein de l’équipe Healthcare Alcimed en Allemagne
Frederike, Consultante au sein de l’équipe Healthcare Alcimed en Allemagne