Optogénétique : vers des thérapies géniques et lumineuses ?

L’optogénétique : quand la lumière permet de contrôler l’activité des cellules

Qu’est-ce que l’optogénétique ? En biologie cellulaire, le fonctionnement des protéines dépend généralement d’un changement de conformation les faisant passer d’un état non-actif à un état actif. L’optogénétique est une technique qui consiste à introduire dans les cellules un gène codant pour une protéine photosensible activée par une stimulation lumineuse. Ces protéines introduites dans les cellules sont généralement des opsines, d’origine bactérienne, dont les canaux ioniques changent de conformation selon la stimulation à la lumière.

L’optogénétique permet de modifier l’activité d’une cellule par un contrôle fin à la fois spatial (par une stimulation localisée d’un groupe de cellules) et temporel (dépendant de la durée de la stimulation). Elle est donc réversible ! Le type de fonction pouvant être manipulée via l’optogénétique est large car ces protéines photosensibles sont couplées à une protéine d’intérêt. Le site actif et les mécanismes qui en découlent sont alors activés par la protéine photosensible.

Des premières applications en ophtalmologie

Depuis sa découverte il y a une dizaine d’années par Karl Deisseroth de l’Université de Stanford, l’optogénétique a bouleversé les recherches en neurosciences par la mise en lumière et la modification des voies de communication neuronales. Bien que des développements soient en cours dans le domaine notamment concernant l’épilepsie, la maladie de Parkinson et le traitement des douleurs chroniques, ce sont les yeux qui trouvent remède grâce à l’optogénétique.

En effet, les principales études cliniques utilisant l’optogénétique portent sur le rétablissement des fonctions des photorécepteurs de la rétine, donc de la perception visuelle, chez les personnes aveugles atteintes de rétinopathies dégénératives. Ces thérapies consistent en l’injection de vecteurs viraux pour délivrer directement dans la rétine des gènes codant, par exemple pour la channelrhodopsine ou l’halorhodopsine. Grâce à leur propriété photosensible, ces protéines convertissent alors les neurones rétinaux non fonctionnels en photorécepteurs artificiels. Plusieurs entreprises (Gensight Biologics, Allergan ou encore Bionis Sight) sont positionnées sur ces applications (rétinite pigmentaire, DMLA, etc.) et des candidats sont actuellement en phase 2 de développement clinique. Il est probable donc que dans les 10 prochaines années, l’optogénétique puisse faire partie d’un arsenal thérapeutique établi.

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Cancer, neurologie, criblage : un potentiel d’application médicale vaste

Maladies neurodégénératives, rétinopathies, mais pas seulement ! La recherche sur l’optogénétique est émergente et reste au stade fondamental : le vivier possible de découvertes est donc infini. De premières études s’intéressent notamment à la modification du goût et de la soif ou encore à la création de faux souvenirs.

Dans le domaine de la santé, l’exploration est en plein essor. Un des usages de l’optogénétique réside dans le criblage de molécules. En utilisant des canaux ioniques photosensibles, l’optogénétique permet de cribler de futurs candidats à haute vitesse et à un coût réduit. Par exemple, la société Q-State Biosciences a ainsi identifié des potentiels traitements dans le domaine de la paraplégie.

En neurologie, les développements sont moins avancés qu’en ophtalmologie. Cela dit, l’entreprise Circuit Therapeutics s’intéresse à l’usage de protéines photosensibles pour traiter localement la douleur chronique périphérique et pour réaliser de la stimulation cérébrale profonde in situ.

Enfin, et de manière surprenante, l’optogénétique trouve également un écho dans le domaine de l’immunothérapie. Des premiers travaux menés par l’université de Rochester laissent envisager la perspective de traiter les tumeurs de cancers hématologiques via des « super cellules immunitaires » activées puis tuées via la lumière grâce à la méthode dite du « gène suicide ». Cette désactivation permet d’éviter des réponses auto-immunes trop importantes. Ces développements sont encore émergents, mais laissent entrevoir de nouvelles manières de renforcer le système immunitaire pour lutter contre certains cancers, tout en réduisant le risque d’effets secondaires.

L’optogénétique est vouée à se développer rapidement comme sujet de recherche fondamentale et appliquée. C’est une approche simple à implémenter, flexible et spécifique dans ses applications. Plusieurs barrières doivent être dépassées pour qu’elle puisse délivrer des résultats notamment en matière d’innocuité, tant de la protéine (souvent d’origine non-humaine) que de la longueur d’onde à utiliser pour l’activer. Mais la recherche avance vite : entre 2010 et 2020, le nombre de publications sur le sujet est passé de moins de 100 à plus de 1300 par an. Avec un tel effort de recherche, l’optogénétique est une approche à suivre qui conduira au développement de thérapies géniques locales et efficaces.

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A propos des auteurs

Léa, Consultante Senior dans l’équipe Sciences de la Vie d’Alcimed en France
Benjamin, Responsable de Missions dans l’équipe Sciences de la Vie d’Alcimed en France