Les produits à base d’ARN messager présentent un grand intérêt thérapeutique en tant que vaccins ou options thérapeutiques pour le cancer ou les maladies infectieuses, métaboliques ou rares, par exemple. En particulier, le développement rapide de vaccins sûrs à base d’ARNm contre le SRAS-coronavirus de type 2 (CoV2) a stimulé l’intérêt des scientifiques et du public pour ces vaccins. Toutefois, certains obstacles doivent être surmontés pour mettre en œuvre avec succès une fabrication d’ARNm capable de générer de grandes quantités de produits thérapeutiques qui pourraient être utilisés en clinique. Ces goulets d’étranglement sont essentiellement le manque et le coût des matières premières, la nécessité d’un stockage ultra-froid pour garantir la stabilité du produit, et le manque d’organisations de fabrication sous contrat ayant l’expertise et la taille nécessaires à la production d’ARNm à grande échelle. Néanmoins, les produits à base d’ARNm pourraient être produits plus rapidement, à moindre coût et avec moins de risques que les produits classiques. En outre, l’intérêt du public mondial pour les produits thérapeutiques à base d’ARNm s’est accru depuis la production réussie de vaccins SARS-CoV2 à base d’ARNm. Il est donc nécessaire de trouver des solutions rentables et sûres pour surmonter les obstacles liés à la fabrication de ces produits. Dans cet article, Alcimed explore ces obstacles et les solutions potentielles issues des nouvelles tendances en matière de biofabrication.
Il existe deux façons de surmonter ces obstacles : soit en modifiant la modalité de l’ARNm vers un ARNm auto-amplifié ou trans-amplifié, soit en optimisant et en innovant le processus de fabrication de l’ARNm. Nous nous concentrons ici sur les solutions basées sur les nouvelles tendances en matière de biofabrication plutôt que sur les différentes modalités de l’ARNm. La fabrication en continu de produits thérapeutiques à base d’ARNm selon les principes de l’industrie pharmaceutique 4.0 pourrait résoudre les goulets d’étranglement associés à la fabrication de produits à base d’ARNm, qui ne sont pas liés aux propriétés chimiques de la molécule d’ARNm elle-même.
Pour les produits thérapeutiques à base d’ARNm, la fabrication en continu signifie que les différentes réactions de transcription in vitro, de purification et d’encapsulation de l’ARNm sont compartimentées et liées les unes aux autres.
Les produits thérapeutiques à base d’ARN messager se composent de l’ARNm biologiquement actif et d’un vecteur, qui assure la stabilité et la distribution intracellulaire de la molécule d’ARNm. L’ARN messager lui-même est le plus souvent généré par un processus appelé « transcription in vitro », qui imite le processus naturel de transcription dans le corps humain. L’ADN codant pour la protéine en question est transcrit en ARNm par des enzymes spécifiques. L’ARNm est ensuite purifié et encapsulé (le plus souvent) dans des nanoparticules lipidiques (LNP). Ces différentes étapes sont les mêmes pour tout nouveau produit à base d’ARNm – seul l’ADN codant pour la protéine d’intérêt est spécifique à chaque produit.
Les étapes de fabrication simples et standardisées comparables des ARNm thérapeutiques les rendent attrayantes pour la fabrication en continu selon les principes de l’industrie 4.0, ce qui améliorerait le contrôle de la qualité et l’utilisation des matériaux, tout en minimisant les déchets. La fabrication en continu décrit un processus de fabrication dans lequel les matières premières/substrats sont continuellement introduits dans le processus de fabrication, tandis que le produit est continuellement retiré du système. Ces processus de fabrication en continu pourraient être automatisés et numérisés (principes de l’industrie 4.0).
Pour les produits thérapeutiques à base d’ARN messager, la fabrication en continu signifie que les différentes réactions de transcription in vitro, de purification et d’encapsulation de l’ARNm sont compartimentées et liées les unes aux autres. Des stratégies d’élimination in situ des produits, d’alimentation en substrat, de récupération des produits et de récupération des matières premières gratuites permettraient la recirculation et la réutilisation des composés, ce qui réduirait les coûts et la quantité de matières premières.
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Depuis une dizaine d’années, la tendance est à l’utilisation de la chromatographie multimodale (séparation des molécules en fonction de multiples propriétés physiochimiques de la molécule d’intérêt et de la matrice chromatographique en une seule étape de purification) au lieu de diverses étapes de chromatographie classique au cours des processus de fabrication en aval pour la production de produits biopharmaceutiques à base de protéines, mais elle présente également un intérêt pour la fabrication d’ARNm. Dans un scénario où l’ARN messager généré est purifié et où les matières premières libres sont récupérées en continu, la chromatographie multimodale permet d’intensifier le processus de purification, qui pourrait alors être automatisé et intégré dans un processus de fabrication continu. Les détails de la configuration chromatographique et du processus de purification des produits thérapeutiques à base d’ARNm déjà existants ne sont pas (encore) divulgués au public. Toutefois, la chromatographie multimodale basée, par exemple, sur CaptoCore (Cytiva) ou Primesep SB (SiELC), est décrite comme étant utilisée pour la purification des produits biothérapeutiques et pourrait également être utilisée pour la purification des ARNm.
Pour pouvoir produire des millions de doses de son vaccin à ARN messager contre le SRAS-CoV2, Pfizer a eu recours à la fabrication en continu pour accélérer la production en s’appuyant sur une technique continue de contrôle de l’encapsulation de l’ARNm dans les LNP. La société biopharmaceutique chinoise Walvax Biotechnology, soutenue par des experts du fournisseur américain de technologies de fabrication Honeywell, a mis en œuvre des technologies de fabrication intelligentes sur son site de production de vaccins à ARN messager pour permettre des opérations numériques dans son installation afin de produire des millions de doses de vaccins à ARNm par an. La génération de jumeaux numériques est un exemple parmi d’autres de la manière dont la fabrication de produits thérapeutiques à base d’ARN messager de Walvax pourrait bénéficier de la numérisation. Dans un processus de production numérisé, toutes les données de fabrication sont collectées et introduites dans un centre de données. Cette collecte de données pourrait être utilisée pour créer un jumeau numérique du processus de fabrication. Les configurations modifiées du processus de fabrication visant à l’améliorer et à accroître l’efficacité pourraient être testées dans un jumeau numérique avant d’être téléchargées dans le processus de production sans qu’il soit nécessaire de les réaffecter.
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D’autres sociétés productrices de thérapies à base d’ARN messager suivent des approches différentes en ne générant pas de grandes quantités de produits à base d’ARNm, mais plutôt de petites quantités de thérapies à base d’ARNm personnalisées. La société biopharmaceutique allemande CureVac travaille actuellement en collaboration avec Tesla Grohmann Automation sur le développement d’une plateforme de fabrication d’ARNm thérapeutique mobile, entièrement automatisée et normalisée – The RNA Printer® – pour la production de petites quantités destinées à des approches thérapeutiques personnalisées. De son côté, la société biopharmaceutique Nutcracker Therapeutics, basée en Californie, concentre sa production d’ARNm pour la médecine personnalisée sur l’utilisation de biopuces dans le cadre d’une filière de fabrication entièrement automatisée et isolée.
Les produits thérapeutiques à base d’ARNm présentent un grand intérêt pour l’industrie pharmaceutique, mais aussi pour la société dans son ensemble, car ils constituent notamment une modalité de traitement prometteuse en oncologie, ainsi que pour les maladies respiratoires, par exemple. Les principaux obstacles liés à la fabrication de produits à base d’ARNm sont sur le point d’être surmontés. En effet, la tendance générale dans la production biopharmaceutique de la fabrication continue selon les principes de l’Industrie 4.0 pourrait également être appliquée à la fabrication d’ARNm, ce qui conduirait à une plus grande efficacité de la production et à une meilleure utilisation des matières premières. Notre équipe spécialisée en pharmaceutique suit de près les développements rapides dans ce domaine et est prêt à vous soutenir sur ces sujets ! N’hésitez pas à contacter notre équipe !
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Frederike, Consultant in the Alcimed’s Healthcare team in France.
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