Die erste Sequenzierung des gesamten menschlichen Genoms im Jahr 2003 war ein Meilenstein für die Genetik, insbesondere für die Diagnostik und Behandlung von Patienten mit seltenen genetischen Krankheiten und Krebserkrankungen. Französische Behörden fördern den Fortschritt in der Genetik stark, unter anderem durch drei nationale Programme rund um seltene genetische Erkrankungen (zwischen 2005 und 2022) oder durch den 2016 gestarteten Plan „France Genomic Medicine 2025“, welcher Frankreich innerhalb von 10 Jahren zu einem der führenden Länder in der genombasierten Medizin machen soll. Neue Technologie zur Gensequenzierung (Next Generation Sequencing oder NGS) wirft jedoch viele Fragen in Bezug auf Themen wie den Zugang, der Erforschung des menschlichen Genoms und der Ethik auf, die sicherlich strukturelle Veränderungen und eine verstärkte Zusammenarbeit zwischen dem öffentlichen und dem privaten Sektor erfordern werden.
Genetische Sequenzierung ermöglicht es, die DNA eines Patienten (eine Abfolge der Nukleotide Adenin, Thymin, Cytosin und Guanin) mit einer „Standard“-Referenz-DNA-Sequenz zu vergleichen, um Mutationen festzustellen.
Die Technik der genetischen Sequenzierung wurde erstmals in den 1970er Jahren von Walter Gilbert und Frederick Sanger entwickelt und seither ständig weiterentwickelt, so dass es heute möglich ist, das gesamte menschliche Genom an einem Tag zu sequenzieren. Dieser enorme Erfolg ist vor allem den Fortschritten in der Computertechnologie und der Miniaturisierung zu verdanken, die in den 2000er Jahren die manuellen Techniken ablösten. Heute ermöglicht Next Generation Sequencing (NGS) dank Nanotechnologie die gleichzeitige Sequenzierung und den Vergleich von Millionen kleiner DNA-Fragmente, während 1970 die Sequenzierung von 800 Nukleotiden noch fünf Tage dauerte.
Mit der Zahl der sequenzierten Nukleotide ist auch der Preis für einen Gentest drastisch gesunken: von rund 3 Milliarden Euro für die Sequenzierung eines ganzen Genoms im Jahr 2003 auf weniger als tausend Euro heute.
NGS eröffnet für viele seltene genetische Krankheiten und Krebserkrankungen ein beispielloses Feld von Möglichkeiten in zwei Bereichen: Diagnostik und Pharmakogenetik.
In der Diagnostik bieten NGS-Tests ein breites Spektrum, welches es möglich macht, eine größere Anzahl von Genen gleichzeitig zu untersuchen und diagnostische Hypothesen aufzustellen, die ursprünglich nicht in Betracht gezogen wurden (z. B. aufgrund eines atypischen klinischen Bildes).
Dies würde den Weg zur Diagnose für Patienten drastisch verkürzen, insbesondere für jene mit atypischen oder systemischen Krankheitsbildern, die manchmal Jahre oder sogar Jahrzehnte auf die richtige Diagnose warten müssen. In der ERRADIAG-Umfrage der Allianz für Seltene Krankheiten (Februar 2016) wussten 34 % der Befragten ihre Diagnose in weniger als sechs Monaten, aber 22 % warteten mehr als fünf Jahre[1].
Diese diagnostische Ungewissheit hat nicht nur schwerwiegende psychologische Folgen für den Patienten und seine Familie, sondern kann auch dazu führen, dass sich der Beginn der medizinischen Betreuung oder auch einer geeigneten Behandlung verzögert.
Im Hinblick auf Patientenmanagement sind NGS-Gentests das Tor zur Entwicklung der Pharmakogenetik, die von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) als „Einfluss interindividueller Variationen in der DNA-Sequenz auf die Reaktion auf die Wirkung von Arzneimitteln“ definiert wird, mit dem Ziel, die Behandlung eines Patienten zu personalisieren.
Diese personalisierte Medizin wird bereits in der Onkologie entwickelt, wo die Untersuchung somatischer/erworbener (tumorbezogener) genetischer Merkmale eine gezielte Therapie möglich macht, die auf den Phänotyp und das zelluläre Profil jedes Patienten zugeschnitten ist. Ziel ist es, die Wirksamkeit der Behandlung zu maximieren und mögliche Nebenwirkungen zu minimieren.
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Die drei wichtigsten Fragen im Zusammenhang mit dem Einsatz von NGS-Tests sind der Zugang, die Analyse unseres Genoms und das Datenmanagement der Ergebnisse.
Der Zugang von Patienten zu NGS-Tests hängt von zwei Schlüsselfaktoren ab: der Verschreibung durch Genetiker oder Spezialisten und der Verfügbarkeit.
Bei der Verschreibung stellen diagnostische Schwierigkeiten ein erstes Hindernis dar, insbesondere bei seltenen Krankheiten. So finden wir unter den im UNIR-Weißbuch (2018)[2] genannten Problempunkten des diagnostischen Weges das Fehlen einer „Zweifelkultur“ (z. B. Schwierigkeiten beim Erkennen spezifischer klinischer Anzeichen seltener Krankheiten, mangelnde Wachsamkeit gegenüber atypischen Situationen, kognitive Verzerrungen in der medizinischen Praxis). Es liegt jedoch auf der Hand, dass die Komplexität des rechtlichen und administrativen Rahmens und die Undurchsichtigkeit des Netzes an Analyselabors, abgesehen von den Fragen der genetischen Kompetenz oder des Bewusstseins der Angehörigen der Gesundheitsberufe, eine echte Belastung für die verschreibenden Ärzte darstellen. So hängen beispielsweise die verfügbaren Testgruppen und die Verfahren für die Einreichung einer Probe (z. B. erforderliche Blutmenge, Format der Einverständniserklärung des Patienten) von jedem Zentrum ab, und generell sind diese Informationen nicht zentralisiert.
Zweitens ist die Verfügbarkeit von Gentests in Bezug auf die geografische Abdeckung nach wie vor uneinheitlich. Es gibt zwar eine große Anzahl von Labors für DNA-Analysen, aber nicht alle verfügen über die gleiche technische Ausstattung oder die gleichen Kompetenzen und Erfahrungen ihrer Mitarbeiter. Folglich haben nicht alle französischen Labors Zugang zu NGS-Tests, und einige Labors sind auf bestimmte seltene Krankheiten spezialisiert (z. B. Mukoviszidose in Brest, Entwicklungsanomalien in Rennes). Dies führt zu unüberbrückbaren Verzögerungen bei der Analyse, die manchmal mehr als 6 Monate betragen können.
Eine weitere große Herausforderung ist die Kenntnis unseres Genoms und der Wechselwirkungen zwischen genetischer und phänotypischer Variation. Bis heute wurden von den 20.000 Genen, die Proteine kodieren, 3200 Gene identifiziert, die für die 6000-8000 bekannten seltenen Krankheiten verantwortlich sind[3][4]. Ganz zu schweigen von den nicht kodierenden Genen, deren tatsächliche Anzahl aufgrund ihrer Vielzahl und ihrer möglichen Rolle bei der genetischen Variation nicht bekannt sind.
Über die Identifizierung der für eine Krankheit verantwortlichen Gene hinaus wirft das Konzept der Prädispositionsfaktoren eine zusätzliche Schwierigkeit auf, da es impliziert, dass nicht alle identifizierten genetischen Mutationen notwendigerweise zur gleichen phänotypischen Ausprägung und somit zur gleichen Pathologie führen. So schwankt beispielsweise das lebenslange Brustkrebsrisiko einer Frau mit einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation je nach Studie, Art des betroffenen Gens, familiärer Brustkrebsbelastung und Alter zwischen 40-80%[5]. Es handelt sich also um eine genetische Prädisposition, die unsicher bleibt.
Die Datenverwaltung der Testergebnisse wirft zwei Probleme auf: die Unterstützung des Patienten (insbesondere in psychologischer Hinsicht) und die ethische Frage der Verwendung und Aufbewahrung der Daten.
Die Entdeckung und Mitteilung einer genetischen Mutation und erst recht eines Prädispositionsfaktors (sofern die Vorschriften dies zulassen) wirft die Frage der Unterstützung der Patienten nach der Diagnose auf. Die Mitteilung des Ergebnisses eines Gentests hat schwerwiegende Folgen, insbesondere psychologischer und familiärer Art, vor allem, wenn noch Unsicherheit besteht. Trotz der Bemühungen, den Patienten mit der Schaffung der Funktion eines „genetischen Beraters“ im Jahr 2004 Zugang zu einer umfassenden und personalisierten (z. B. administrativen, psychologischen) Unterstützung zu verschaffen, ist dies auch heute noch ein Problem. Ganz zu schweigen von dem Weg, der noch zurückzulegen ist, um ein einheitliches und flächendeckendes Angebot zu erreichen.
Eine andere Möglichkeit, mit der Unsicherheit von DNA-Tests umzugehen, besteht darin, sie auf null zu reduzieren, indem Daten aus NGS-Tests für groß angelegte Vergleiche verwendet werden. Dies wird heute von einigen Unternehmen versucht, wie z. B. GeneDX (ein amerikanisches Unternehmen), das mit seiner Software und Datenbank „hochpräzise Testergebnisse verspricht, die auch in komplexen Fällen definitive Diagnosen ermöglichen“. Die Software und die firmeneigene Datenbank mit mehr als einer Million sequenzierter Proben ermöglichen definitive Diagnosen. Die Nutzung und Weitergabe individueller genetischer Daten werfen jedoch national und international erhebliche ethische und datenschutzrechtliche Fragen auf.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass NGS-Techniken grundlegende Fragen in Bezug auf die Ethik, die Ausbildung von Fachpersonal, die Entwicklung von Kompetenzen und Materialien sowie das Wissen in Bezug auf unser eigenes Genom aufwerfen. Die Fortschritte in der Genetik, die durch NGS-Tests ermöglicht werden, erfordern daher eine Reflexion und Neuorganisation auf lokaler, nationaler und sogar internationaler Ebene, um den Zugang der Patienten zu den Innovationen zu gewährleisten und einen angemessenen ethischen Rahmen zu schaffen. Um das volle Potenzial der NGS-Technologie auszuschöpfen, sind gemeinsame Überlegungen unter Beteiligung von öffentlichen Einrichtungen, wissenschaftlichen Gesellschaften, Patientenverbänden und auch Pharmaunternehmen erforderlich. Zögern Sie nicht, unser Team zu kontaktieren!
Über die Autorin,
Romane, Consultant in Alcimeds Healthcare Team in Frankreich
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