Pandemievorsorge: Sind wir mit der mRNA-Technologie auf die nächste Pandemie vorbereitet?

mRNA-Technologie: der lange Weg zum klinischen Nachweis

Die Forschung und Innovation der vergangenen Jahrzehnte hat die Entwicklung von mRNA-Impfstoffen und -Therapeutika maßgeblich vorangebracht. Der Weg zu Boten-RNA-Impfstoffen wurde 1961 mit der Entdeckung der mRNA geebnet und setzte sich in den späten 1970er und frühen 1980er Jahren fort, als die erste in Liposomen verpackte mRNA in Zellen eingebracht wurde. Dieser Befund stellte einen ersten Hinweis darauf dar, dass exogene mRNA potenziell klinisch verwendet werden könnte. Die über mehrere Jahre andauernde Forschung über die Verwendung von Boten-RNA als therapeutische Wirkstoffe und Impfstoffe mündete schließlich im Jahr 1997 in der Gründung des ersten Unternehmens für mRNA-Therapeutika. Die größten heute existierenden Unternehmen, die sich der Entwicklung von mRNA-basierten Therapeutika widmen, wurden jedoch kurz darauf gegründet. Zu den ersten Unternehmen, die sich der Entwicklung von mRNA-basierten Therapeutika widmeten, zählen CureVac (2000), BioNTech (2008) und Moderna (2010). Obgleich alle drei Unternehmen sowohl prophylaktische als auch therapeutische Zielmoleküle in ihrer Entwicklungspipeline aufwiesen, hatte keines von ihnen eine Marktzulassung für ein Produkt auf Basis der mRNA-Technologie erreicht. Mit Beginn der Pandemie bot sich den mRNA-Technologieplattformen die Gelegenheit, ihre Eignung für den Einsatz in derartigen Situationen unter Beweis zu stellen.

Zu Beginn der Pandemie wurde seitens der Forschenden sowie der Pharmaunternehmen eine ausgesprochen zurückhaltende Haltung eingenommen, was die Prognose einer zeitnahen Entwicklung eines Impfstoffs anbetrifft. Die kürzeste Zeitspanne, die für die Entwicklung eines Impfstoffs benötigt wurde, betrug vier Jahre und betraf den Mumps-Impfstoff, der in den 1960er Jahren entwickelt wurde. Der Rekord für die schnellste Entwicklung eines Impfstoffs wird aktuell von den mRNA-Impfstoffen von Pfizer/BioNTech und Moderna gehalten. Diese wurden von der FDA und anschließend von der EMA innerhalb von nur elf Monaten nach der Weitergabe des SARS-CoV-2-Virusgenoms durch China für den Notfall zugelassen. Die Krise im Kontext des Viruserkrankungsbildes der sogenannten „Corona-Viren“ (kurz: „COVI-19“) hat aufgezeigt, dass der Prozess der Entwicklung von Impfstoffen erheblich beschleunigt werden kann, ohne dabei die Sicherheit der zu impfenden Personen zu beeinträchtigen.

Die Geschwindigkeit der Entwicklung von mRNA-Impfstoffen erfordert koordinierte Anstrengungen

Die mRNA-Impfstofftechnologie stellte einen wesentlichen Faktor in der Beschleunigung der Entwicklung von Impfstoffen gegen die Corona-Viren dar. Die synthetische Herstellung der Boten-RNA erlaubt die Entwicklung von Impfstoffkandidaten innerhalb weniger Tage nach der Sequenzierung des betreffenden Virusgenoms für Tests. Die Produktion von Protein-Untereinheiten-Impfstoffen erfordert die Kultivierung von Zellen, wobei die Dauer dieses Prozesses mindestens einige Monate beträgt. Dank der bereits vorhandenen GMP-Herstellungskapazitäten aus anderen klinischen Entwicklungseinrichtungen waren Pfizer/BioNTech und Moderna innerhalb weniger Wochen für erste Sicherheitstests bereit. Die Flexibilität des mRNA-Herstellungsverfahrens erlaubt die Verwendung von für andere klinische Produkte entwickelten Lipid-Nanopartikel-Formulierungen (LNP) für die Produktion von Impfstoffen gegen die Viruserkrankung. Da die LNP nicht spezifisch für die zu liefernde mRNA-Sequenz sind, kann auf eine spezifische Entwicklung für jeden Impfstoff verzichtet werden. Diese Flexibilität erlaubt zudem die Substitution der im Impfstoff verwendeten mRNA-Sequenz, um neuen Varianten Rechnung zu tragen. Dies ist dadurch bedingt, dass sich das SARS-CoV-2-Spike-Protein im Laufe der Pandemie weiterentwickelt hat.

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Die rasche Entwicklung von Coronavirus-2019-Impfstoffen wurde durch jahrzehntelange Forschungsarbeit an mRNA-basierten Impfstoffen vorangetrieben. Dabei mussten die spezifischen Eigenschaften dieser Impfstoffe mit der globalen Dringlichkeit der Krise sowie einem auf Schnelligkeit ausgerichteten Ökosystem in Einklang gebracht werden. Die alsdann gefühlte Dringlichkeit sowie die in beträchtlichem Umfang getätigten Investitionen in die Impfstoffentwicklung erlaubten es den Impfstoffentwicklern, Risiken einzugehen und mehrere Versuche gleichzeitig durchzuführen. Die Investitionen führten zu einer Verkürzung der Wartezeiten zwischen den Ergebnissen der einzelnen Entwicklungsphasen. Auch das Zulassungsverfahren wurde beschleunigt. In der Regel nimmt die FDA für die Prüfung eines Medikaments etwa zehn Monate in Anspruch. Im Falle der mRNA-Impfstoffe von Pfizer und Moderna konnte diese Zeitspanne jedoch auf rund 20 Tage verkürzt werden.

Ist das Verfahren zur Herstellung von mRNA-Impfstoffen schnell genug, um künftige Pandemien abzuwehren?

Die Erfahrungen während der Pandemie durch das neue Coronavirus (Ncov) haben gezeigt, dass flexible und schnell reagierende Impfstoffplattformen wie die Verwendung von mRNA von entscheidender Bedeutung für die Vorbereitung und Reaktion auf eine Pandemie sind. Die Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), eine Denkfabrik und Organisation, die sich auf den Einsatz von Impfstofftechnologien im Vorfeld künftiger Virusausbrüche konzentriert, hat erklärt, dass ein wirksamer Impfstoff gegen einen neuen Erreger innerhalb von 100 Tagen nach dessen Entdeckung zur Verfügung stehen muss. Diese Anforderung ist als äußerst ambitioniert zu bewerten, jedoch könnten die Entwicklungsplattformen für mRNA-Impfstoffe dazu in der Lage sein, diese zu erfüllen und somit dazu beizutragen, dass künftige Pandemien angemessen bewältigt werden können.

Die klinische Prüfung von Messenger-RNA-Impfstoffen ist noch ausständig, um die Dauer der Immunreaktion zu eruieren. Zusätzlich sind weitere technologische Fortschritte erforderlich, um die derzeitige Schwäche der Plattform im Hinblick auf Pandemien zu überwinden, wie sie während der COVD-19-Pandemie evident wurde.

Andererseits bedingt die Überwindung der Notwendigkeit einer kryogenen Kühlkettenlogistik eine umfassende Neufassung der Lipid-Nanopartikel (LNP), welche zur Verabreichung der mRNA zum Einsatz gelangen, was gegenwärtig erfolgt. Die für die derzeitigen Impfstoffe verwendeten LNP wurden nicht für die Impfstoffabgabe optimiert, sondern aus anderen Programmen übernommen, um die Entwicklungsgeschwindigkeit zu maximieren. Daher könnten vor der nächsten Pandemie Anstrengungen, die sich auf die Stabilität der LNP, eine verbesserte Reaktogenität und die Kosten pro Dosis konzentrieren, dazu beitragen, die derzeitigen technologischen Schwächen der mRNA-Technologieplattform für den Pandemieeinsatz zu beseitigen.

Globaler Zugang zur mRNA-Technologie ist der Schlüssel zur Pandemievorsorge

Ein globaler und gerechter Zugang zu Impfstoffen stellt die effektivste Maßnahme zur Prävention pandemischer Krankheiten dar, da er die Ausbreitung des Virus und dessen Mutation verhindern kann. Die Flexibilität der mRNA-Technologieplattform könnte eine rasche globale Entwicklung von Impfstoffen ermöglichen. Allerdings führen Einschränkungen wie begrenztes geistiges Eigentum, ein Mangel an geschultem medizinischem Personal sowie lokale Produktionskapazitäten für Impfstoffe dazu, dass der Zugang zu mRNA-Impfstoffen in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMICs) begrenzt ist.

Um das genannte Risiko zu reduzieren und den Zugang zu mRNA-Impfstoffen zu optimieren, fördert die WHO die Etablierung von mRNA-Impfstoff-Technologiezentren in Entwicklungsländern. In einer Stellungnahme führte WHO-Generaldirektor Tedros Adhanom Ghebreyesus aus, dass der Aufbau entsprechender Kapazitäten dazu beitragen werde, die lokale Produktion von Gesundheitsprodukten in guter Qualität sicherzustellen und damit die Abhängigkeit von externen Lieferungen zu reduzieren. Die von der WHO angebotene Ausbildung und Technologieverbreitung gewährleistet, dass lokale Regierungen und Unternehmen die Produktion und das geistige Eigentum an der Entwicklung von Impfstoffen zukünftig kontrollieren können. Derzeit kooperiert die WHO mit einem südafrikanischen Konsortium, um das erste Technologie-Transferzentrum für Boten-RNA-Impfstoffe gegen die Corona-Viren einzurichten. Im Rahmen des Projekts konnte ein Prototyp des Impfstoffs gegen die Corona-Viren auf der Grundlage der offen zugänglichen Virensequenz entwickelt werden. Im Februar desselben Jahres verkündete die WHO, dass diese Technologie auch mit mehreren anderen Ländern, darunter Bangladesch, Indonesien, Pakistan, Serbien und Vietnam, geteilt werden soll.

Des Weiteren ist zu vermerken, dass sich Pharmaunternehmen an den Investitionen in Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen beteiligt haben. Sowohl Moderna als auch BioNTech haben angekündigt, dass sie beabsichtigen, Impfstoffproduktionskapazitäten in Afrika aufzubauen. Zu Beginn des Monats März unterzeichnete Moderna eine Absichtserklärung mit der kenianischen Regierung, welche den Bau einer Produktionsstätte für Impfstoffe mit einem Investitionsvolumen von 500 Millionen US-Dollar vorsieht. Die jährliche Produktionskapazität der Anlage wird bei 500 Millionen Dosen mRNA-Impfstoffen liegen. Des Weiteren gab das Unternehmen zu Protokoll, dass es die Durchsetzung seiner Patente auf Covid-19-Impfstoffe in mehr als 90 Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen nicht beabsichtigt.

Obgleich die mRNA-Technologie die Herausforderungen der Covid-19-Pandemie bewältigt hat, besteht gegenwärtig die dringende Notwendigkeit, die Entwicklung der Impfstoffplattform weltweit weiter voranzutreiben. Melanie Saville, Direktorin für Impfstoffforschung und -entwicklung beim CEPI, weist darauf hin, dass die Entwicklung eines Impfstoffs für jedes Virus im Voraus nicht möglich ist, dass jedoch eine globale Infrastruktur aufgebaut und in neue Technologien investiert werden kann, wodurch sich der Entwicklungsprozess für Impfstoffe beschleunigen lässt. Alcimed beobachtet die rasanten Entwicklungen auf dem Gebiet der Pandemievorsorge mit großem Interesse und ist bereit, Sie bei Ihren Projekten im Bereich der mRNA-Technologie zu unterstützen. Für weitere Informationen und Anfragen steht Ihnen unser Team jederzeit zur Verfügung.

Über die Autorinnen,

Julie und Danna, Consultants in Alcimeds Life Sciences Team in den USA