Die MALDI-Technik (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionisation), die sich aufgrund der weltweiten Entwicklung von massenspektrometrischen Analysen rasch zu einer komplementären Technologie in der Biologie entwickelte, ist eine Technik der weichen Ionisierung, die 1987 von Koichi Tanaka von der Shimadzu Corporation und seinen Kollegen entwickelt wurde, welche dafür 2002 den Nobelpreis für Chemie erhielten. Der erste Bericht über den Einsatz von MALDI für bildgebende Verfahren stammt aus dem Jahr 1984. 1997 wurde das Verfahren von der Caprioli-Gruppe an der University of Texas Medical School vorgestellt. Seit 2010 hat dieses Instrument das Interesse von Forschern im (bio)medizinischen, aber auch im forensischen Bereich geweckt und ist heute die am häufigsten verwendete massenspektrometrische Bildgebungstechnik in Forschung und Entwicklung. In diesem Artikel stellen wir von Alcimed drei innovative Anwendungsbereiche dieser aufstrebenden Technologie vor.
Wie die meisten bildgebenden massenspektrometrischen Verfahren bietet MALDI die Möglichkeit, sowohl ein Bild der untersuchten Probe als auch ein Massenspektrum pro Pixel desselben Bildes aufzunehmen. So entsteht ein dreidimensionaler Datenwürfel, der die räumliche Verteilung von Biomolekülen sichtbar macht.
Einer der Vorteile dieser Technik ist die Analyse großer Moleküle (z.B., Proteine, RNA, DNA, Polymere und andere Makromoleküle), die mit herkömmlichen Methoden schwer zu analysieren sind, sowie die Visualisierung ihrer räumlichen Verteilung. Neben der Dualität von Bild und Massenspektrum bietet diese Technologie die Möglichkeit, verschiedene chemische Spezies in intaktem Gewebe zu detektieren und zu charakterisieren, wobei die Proben während der Analyse nur geringfügig verändert werden, die Methode eine hohe Präzision und Empfindlichkeit aufweist und die Analysegeschwindigkeit je nach gewählten Parametern zwischen einigen Minuten und einigen Stunden liegen kann.
In der Medizin wird MALDI-MSI heute als vielversprechende ergänzende Technik eingesetzt, um präzisere Diagnosen zu stellen und/oder die Entstehungsmechanismen bestimmter Pathologien besser zu verstehen.
Bei Nierenkrebs beispielsweise ist die Unterscheidung von Tumor-Subkategorien aufgrund ihrer histologischen Ähnlichkeiten innerhalb des Gewebes nach wie vor eine große Herausforderung. Ihre Klassifizierung erfordert derzeit ein hohes Maß an Fachwissen und beruht hauptsächlich auf visuellen Schlussfolgerungen. Vor diesem Hintergrund liefert MALDI-MSI detaillierte histologische und molekulare Profile. In Kombination mit einem Datenklassifikationsalgorithmus konnten mit dieser Technologie in einer kürzlich durchgeführten Studie 87% der Patienten korrekt diagnostiziert werden1Advances in MALDI Mass Spectrometry Imaging Single Cell and Tissues, Zhu et al., 2022.2Advances in MALDI Mass Spectrometry Imaging Single Cell and Tissues, Zhu et al., 2022..
In einem anderen Zusammenhang sind die molekularen Mechanismen einiger Krankheiten noch unklar, was ihre Diagnose erschwert.
Neurologische Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson oder Epilepsie stellen ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit dar. In der Neurologie ist die Möglichkeit, die räumliche Verteilung von Molekülen – ohne Markierung – mit Hilfe der MALDI-Massenspektrometrie-Bildgebung sichtbar zu machen, von Vorteil. Ihr Einsatz in der Neurologie bietet die Möglichkeit, Zielbereiche im Gehirn schnell und einfach zu identifizieren, um die Forscher bei der Entwicklung neuer Therapien zu unterstützen und die Mechanismen der Erkrankungen besser zu verstehen.
Die Diagnose von Krankheiten ist auch in der Gerichtsmedizin wichtig, um die Todesursache festzustellen und den Angehörigen Antworten zu geben. Dies gilt insbesondere für die kardiale Ischämie, eine Erkrankung, die für viele Todesfälle verantwortlich ist und bei der eine postmortale Diagnose nur dann gestellt werden kann, wenn die Ischämie mindestens 6 bis 12 Stunden andauert und nach dieser Zeit morphologische Veränderungen im Herzmuskel auftreten. Der Einsatz der MALDI-MSI-Bildgebungstechnologie kann bereits metabolische Veränderungen in den ersten Stunden der Erkrankung aufdecken und bietet somit die Möglichkeit, metabolische Marker für eine frühe Post-mortem-Diagnose der Erkrankung zu identifizieren und die internen Mechanismen dieser Pathologie besser zu verstehen.
Fortschritte in der Instrumentierung und den analytischen Methoden haben zu einer zunehmenden Akzeptanz und Anwendung von MALDI-MSI in der pharmazeutischen Forschung geführt. Mit der Weiterentwicklung der Forschung auf diesem Gebiet wird diese Technologie zu einer Schlüssellösung für die Verbesserung und/oder Entwicklung neuer Therapien.
Bei der Entwicklung neuer Medikamente ist es wichtig, ihre biologische Verteilung, ihren Stoffwechsel und ihre Akkumulation im Körper zu verstehen. Vor diesem Hintergrund ist MALDI-MSI nun ein Werkzeug, um die Verteilung bestimmter Arzneistoffe und ihrer Metaboliten in Gewebe wie der Haut sichtbar zu machen.
Zusaätzlich kann MALDI-MSI auch Hinweise auf die Wirkung eines Wirkstoffs im Gewebe liefern, indem beispielsweise pharmakodynamische Marker hervorgehoben oder metabolische Veränderungen detektiert werden.
Die MALDI-MSI-Technologie kann auf jede Art von biologischen Proben angewandt werden, wie z.B., auf Fingerabdrücke, die in der Forensik weit verbreitet sind. Diese Spuren, die aus Schweiß und Ablagerungen anderer Drüsen des menschlichen Körpers bestehen, stellen eine Informationsquelle dar, deren Potenzial noch nicht voll ausgeschöpft ist. Neben dem Muster auf den Fingerkuppen, wie man es aus dem Tatort kennt, oder der darin enthaltenen DNA ist die chemische Zusammensetzung der Fingerabdrücke eine Goldgrube an Informationen, die mit Hilfe der MALDI-MSI-Analyse mehr über die Gewohnheiten einer Person, ihre Kontakte zu anderen Menschen oder ihren Gesundheitszustand verraten können.
Die Moleküle, aus denen sich diese Spuren zusammensetzen, bilden eine spezielle Kombination, die es ermöglicht, Personen voneinander zu unterscheiden. Um das Risiko der Verfälschung von Beweismaterial zu minimieren, ermöglicht die Anwendung der MALDI-Massenspektrometrie sowohl ein Bild der Papillarleisten als auch ihrer chemischen Zusammensetzung zu erhalten, während die Fingerabdrücke visuell intakt bleiben.
Ihre jüngste Anwendung in der Praxis hat es zum Beispiel ermöglicht, den Kreis der Verdächtigen durch den Nachweis eines Cannabis-Metabolits einzugrenzen, der für eine bestimmte Art des Konsums charakteristisch ist.
Die Möglichkeit, mit Hilfe der MALDI-MSI-Technologie zahlreiche Verbindungen in Fingerabdrücken nachzuweisen, die mit unseren Gewohnheiten oder dem Konsum von Medikamenten oder Drogen in Zusammenhang stehen, eröffnet auch im biomedizinischen Bereich zahlreiche Möglichkeiten für die Anwendung weniger invasiver Analysemethoden zur Erkennung bestimmter Pathologien.
Die MALDI-Massenspektrometrie ist eine vielversprechende nicht-invasive Technologie, die sich im pharmazeutischen und biomedizinischen Bereich immer mehr durchsetzt und zur Verbesserung von Diagnosen und zur Entwicklung neuer Behandlungsmethoden beiträgt, aber auch in der Forensik eine neue Art der Auswertung gesammelter Beweise darstellt.
Der größte Nachteil dieses einfach zu bedienenden Geräts sind derzeit seine Kosten. Da jedoch jedes Jahr mehr Forschungsergebnisse veröffentlicht werden, hofft man, dass diese Kosten z.B., durch die Bildung von Kooperationen, sinken werden. Derzeit ist die MALDI-Massenspektrometrie noch großen Universitäten oder spezialisierten Forschungszentren vorbehalten, aber es ist sehr wahrscheinlich, dass sie in den nächsten Jahren im Gesundheitswesen weite Verbreitung finden wird.
Wenn Ihre Organisation im Bereich der massenspektrometrischen Bildgebung tätig ist, Innovationen im Bereich der MALDI-Massenspektrometrie-Bildgebung erforscht oder an der Verbesserung der Diagnose von Krankheiten arbeitet, kontaktieren Sie unser Healthcare-Team!
Über die Autoren,
Marie, Consultant und Quentin, Project Manager in Alcimeds Life Sciences Team in der Schweiz
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