Nach Angaben der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) handelt es sich bei seltenen Krankheiten um Erkrankungen, von denen weniger als 5 von 10.000 Menschen betroffen sind. Es handelt sich um mehr als 7.000 Krankheiten, von denen insgesamt mehr als 250 Millionen Menschen weltweit betroffen sind.
Der Markt für Medikamente gegen seltene Krankheiten wächst weiter. In den letzten 40 Jahren hat sich die Zahl der für diesen Markt entwickelten Arzneimittel vervierfacht und macht im Durchschnitt 30 bis 40 % der von den Pharmaunternehmen jährlich entwickelten Produkte aus. Dieses Wachstum ist auf die Einführung einer Gesundheitspolitik zurückzuführen, welche die Finanzierung und den Zugang zu Arzneimitteln begünstigt, sowie auf die steigende Zahl von Patienten, die an seltenen Krankheiten leiden. Er erklärt sich auch durch verbesserte Diagnostik und Fortschritte in der personalisierten Medizin sowie durch die Entwicklung von Genomik-Technologien, die sich besonders gut für die Behandlung seltener Krankheiten eignen.
Trotz dieses wachsenden Interesses gibt es derzeit für weniger als 6 % der seltenen Krankheiten eine Behandlung. Warum ist das so? Wie können wir es besser machen? In diesem Artikel blickt Alcimed auf zwei große Herausforderungen bei der Entwicklung von Medikamenten für seltene Krankheiten und schlägt mögliche Lösungen zur Verbesserung der klinischen Studien vor.
Die Erforschung seltener Krankheiten wird dadurch behindert, dass die beteiligten biologischen Mechanismen nicht bekannt sind und man nicht genau weiß, wie diese Krankheiten entstehen. Es ist daher schwierig, geeignete In-vitro- und/oder Tiermodelle für präklinische Studien zu finden. Darüber hinaus ist die Planung klinischer Studien für seltene Krankheiten besonders komplex, da es oft schwierig ist, genaue Diagnosekriterien, Behandlungsdosen und Bewertungskriterien zu definieren.
Diese komplexen Herausforderungen können jedoch zum Teil durch die Erforschung von drei Wirkmechanismen überwunden werden.
Die Nutzung von „realen“ Daten, z. B. aus Patientenregistern, verbessert das Wissen über Krankheiten, da sie detaillierte phänotypische und genetische Daten liefert.
Dies gilt insbesondere für Studien zum natürlichen Krankheitsverlauf, die dazu beitragen können, den Mangel an Wissen über seltene Krankheiten zu beheben. Dabei handelt es sich um Studien aus dem wirklichen Leben, in denen die Entwicklung von Krankheiten bei Patienten verfolgt wird, die derzeit eine Standardbehandlung erhalten. Sie ermöglichen es, Patienten-Subpopulationen zu identifizieren, Biomarker zu entdecken, klinische Studien zu konzipieren und die Faktoren zu entschlüsseln, welche die Krankheit beeinflussen.
Patientenorganisationen spielen eine zentrale Rolle im Ökosystem der seltenen Krankheiten, da sie als Schnittstelle zwischen den klinischen, wissenschaftlichen, staatlichen, pharmazeutischen und Patientengemeinschaften fungieren. Sie tragen zum Wissensaustausch über seltene Krankheiten bei, indem sie z. B. Konferenzen zu Schlüsselthemen fördern, die Experten, Patienten, Politik- und Industrievertreter zusammenbringen.
Patientenorganisationen arbeiten auch direkt mit Pharmaunternehmen zusammen. Sie ermöglichen es, die Stimme der Patienten und ihre Bedürfnisse einzubeziehen, was dazu beiträgt, Entwicklungsprojekte zu steuern und langfristig zu optimieren. Diese Zusammenarbeit verändert die Rolle der Patienten und macht sie von Beobachtern zu aktiven Akteuren in der Forschung. Die Patientenorganisationen stellen den Pharmaunternehmen auch ihr Wissen über das Ökosystem der seltenen Krankheiten zur Verfügung, indem sie vor allem relevante medizinische Spezialisten bestimmen.
Schließlich spielen Patientenorganisationen eine wichtige Rolle bei der Beschaffung von Forschungsgeldern und der Vergabe von Stipendien, wobei sie oft um Unterstützung aus der Industrie und von gemeinnützigen Organisationen werben. So hat beispielsweise die LAM Foundation, die Patienten mit Lymphangioleiomyomatose unterstützt, Mittel für die Forschung und Karrierestipendien für klinisch tätige Forscher mobilisiert und damit die Unterstützung für die Erforschung der Lymphangioleiomyomatose erheblich gesteigert.
Technologische Fortschritte auf dem Gebiet der Künstlichen Intelligenz (KI) und des Maschinellen Lernens (ML) können einen wesentlichen Beitrag zum besseren Verständnis seltener Krankheiten leisten. Indem sie fortschrittliche statistische Ansätze ermöglichen, können sie eine entscheidende Rolle bei der Verarbeitung unstrukturierter Daten zum natürlichen Krankheitsverlauf und von Real-World Data (RWD) sowie bei der Entwicklung von Algorithmen spielen. All dies kann genutzt werden, um den Krankheitsverlauf zu modellieren, relevante Ergebnisse zu identifizieren und die Ergebnisse von Studien gründlich auszuwerten. Auf diese Weise kann die KI dazu beitragen, das Verständnis für seltene Krankheiten zu verbessern und die Gestaltung besserer klinischer Studien zu unterstützen. Im Fall der amyotrophen Lateralsklerose wurde beispielsweise ein KI-Tool zur Analyse klinischer Daten in den elektronischen Patientenakten eingesetzt, das es ermöglichte, das demografische und klinische Profil der Patienten zu beschreiben und gleichzeitig die Chronologie der klinischen Ereignisse zu bestimmen, die für das Fortschreiten der Krankheit typisch sind.
Die zweite Herausforderung bei der Entwicklung von Medikamenten für seltene Krankheiten ist die Rekrutierung von Patienten für klinische Studien.
Das erste Hindernis bei der Rekrutierung ist die Schwierigkeit, Patienten zu identifizieren und in klinische Studien aufzunehmen. Hierfür gibt es mehrere Gründe. Die von seltenen Krankheiten betroffenen Bevölkerungsgruppen sind oft geografisch verstreut, werden schlecht oder gar nicht diagnostiziert, und die Symptome seltener Krankheiten können von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein. Infolgedessen wird die Diagnose einer seltenen Krankheit häufig erst mit Verzögerung gestellt. Selbst wenn Patienten diagnostiziert werden, erfüllen sie nicht unbedingt die Einschlusskriterien der klinischen Studie, die homogene Patientengruppen erfordert, um interpretierbare Ergebnisse zu erhalten. Daher ist es wichtig, bei der Planung klinischer Studien die Einschlusskriterien sorgfältig zu bedenken und mit der Rekrutierung sofort nach Festlegung der Einschlusskriterien zu beginnen.
Darüber hinaus wird die Rekrutierung bei standardisierten randomisierten klinischen Studien durch die anfänglichen Schwierigkeiten im Zusammenhang mit der Patientenauswahl und Randomisierung noch komplexer. Nach Angaben des Tufts Center for the Study of Drug Development (CSDD) kommen im Durchschnitt 81 % der ausgewählten Patienten nicht für die Aufnahme in die Studien in Frage, während bei seltenen Krankheiten 56 % nicht randomisiert werden können, verglichen mit 57 % bzw. 36 % [1] bei nicht seltenen Krankheiten.
Um die Rekrutierung für klinische Studien bei seltenen Krankheiten zu verbessern, gibt es zwei hauptsächliche Ansatzpunkte.
Alternative Studiendesigns zielen darauf ab, die Rekrutierung und die Studiendauer zu optimieren. Dazu gehören Crossover-Studien, bei denen die Patienten abwechselnd eine aktive Behandlung und ein Placebo erhalten, sowie Studien mit verzögertem Beginn, bei denen alle Teilnehmer die aktive Behandlung zu unterschiedlichen Zeitpunkten erhalten. Es gibt auch adaptive Studien, bei denen die Studie entsprechend den ersten Ergebnissen angepasst wird, um die Wirksamkeit der Behandlung zu maximieren und die Rekrutierung zu beschleunigen.
Darüber hinaus kann die Verwendung neuer Kontrollgruppen bei seltenen Krankheiten von entscheidender Bedeutung sein. Diese Gruppen können aus Kohorten aus öffentlichen Daten oder Registern sowie aus Daten über den natürlichen Krankheitsverlauf bestehen und als Kontrollgruppen dienen, wenn die Verwendung eines Placebos ungeeignet ist, vorausgesetzt, die Krankheitsmerkmale zwischen den beiden Gruppen sind ähnlich.
Online-Rekrutierungsplattformen wie soziale Medien, E-Mail und Patientenselbsthilfegruppen können ein breites Publikum ansprechen. Durch den Einsatz gezielter Botschaften und von Social Media Management Tools können Forscher viele Leads, d. h. Kontakte mit potenziellen Kandidaten für klinische Studien, generieren. Auch wenn nur wenige dieser Leads tatsächlich zu Studienteilnehmern werden, sind diese webbasierten Methoden eine wertvolle Ergänzung zur herkömmlichen Rekrutierung, da sie eine große Zahl möglicher Patienten ansprechen.
Schließlich können KI-Technologien Daten aus verschiedenen Quellen wie Patientenregistern integrieren und analysieren, was bei der Identifizierung potenzieller Teilnehmer für klinische Studien helfen und den Rekrutierungsprozess verbessern kann. Data-Warehouse-Systeme (CDW) sammeln medizinische Informationen aus elektronischen Gesundheitsakten (EHR) und verwenden sie wieder. Dr. Warehouse, ein Open-Source-CDW, nutzt beispielsweise die automatische Verarbeitung natürlicher Sprache, um die Diagnose seltener Krankheiten und die Rekrutierung von Teilnehmern für klinische Studien auf der Grundlage phänotypischer Ähnlichkeiten in elektronischen Patientenakten zu beschleunigen.
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Patientenorganisationen können durch ihre Rolle als Fürsprecher und Unterstützer der Patienten dazu beitragen, die Rekrutierung für klinische Studien zu fördern. So können z. B. Reisestipendien für Patienten gewährt werden, damit sie sich mit Experten auf ihrem Gebiet beraten und mit anderen Patienten an lokalen Standorten in Kontakt treten können, um geeignete Patienten für die Rekrutierung effektiver zu identifizieren und zusammenzubringen. Darüber hinaus können Patientenorganisationen ihre Fähigkeit, Patienten zu mobilisieren, nutzen, um über den Entwicklungsprozess und die laufenden klinischen Studien zu informieren.
Klinische Studien zu seltenen Krankheiten stehen vor zwei großen Herausforderungen: ein begrenztes Verständnis der Krankheiten, was die Studienplanung komplexer macht, und Schwierigkeiten bei der Rekrutierung von Patienten. Es gibt Lösungen, um diese Herausforderungen zu bewältigen. Dazu gehören die Entwicklung neuer Studienmodelle, die Verwendung von Real-World Data und die Einbeziehung von Patientenverbänden.
Es gibt jedoch noch weitere Herausforderungen, die den Zugang zu neuen Therapien für seltene Krankheiten erschweren, insbesondere die Notwendigkeit, die Frühdiagnose und die Organisation der Patientenversorgung zu verbessern. Darüber hinaus erfordert die Herstellung dieser Behandlungen oft komplexe Technologien, insbesondere in der Gen- und Zelltherapie, weshalb sich Pharmaunternehmen der Herausforderung stellen müssen, ihre Kompetenzen zu erweitern und immer strengere gesetzliche Vorschriften einzuhalten.
In diesem Zusammenhang ist eine enge Zusammenarbeit zwischen den Akteuren im Ökosystem der seltenen Krankheiten, ob Forscher, Kliniker, Patientenverbände oder Pharmaunternehmen, von entscheidender Bedeutung, um die Entwicklung neuer Therapien und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.
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Über die Autorin,
Justine, Consultant in Alcimeds Healthcare Team in Frankreich
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