Am 8. Dezember 2023 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) die Marktzulassung für die erste Gentherapie mit CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) zur Behandlung der Sichelzellanämie. Das Medikament, welches den Namen Casgevy (exagamglogene autotemcel) trägt, wurde von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics entwickelt. Die Zulassung stellt einen signifikanten Meilenstein in der Entwicklung des gesamten Bereichs dar und eröffnet vielversprechende Perspektiven für die potenzielle Revolutionierung der Behandlung anderer genetischer, onkologischer oder immunologischer Erkrankungen. Dies eröffnet die Möglichkeit, das Leben von Millionen von Betroffenen zu verändern und ihnen die Chance auf eine bessere Lebensqualität und eine längere Lebenserwartung zu bieten. Im Folgenden werden die wesentlichen Veränderungen dargelegt, die diese Revolution mit sich bringt.
Die Sichelzellkrankheit stellt eine der häufigsten Erbkrankheiten weltweit sowie die häufigste Blutkrankheit überhaupt dar. Die Erkrankung resultiert aus einer Mutation im Hämoglobin-Gen, welche die Bildung abnormaler, sichelförmiger roter Blutkörperchen bedingt. Diese fehlgeformten Zellen neigen dazu, zu verklumpen, den Blutfluss zu blockieren und auf diese Weise eine Reihe potenziell lebensbedrohlicher Komplikationen zu verursachen. Zu den Komplikationen zählt die Anämie, welche durch die Zerstörung der Blutzellen bedingt ist und Schwindel und Müdigkeit zur Folge hat. Die sogenannte Sichelkrise, in der Literatur auch als Schmerzkrise bezeichnet, manifestiert sich bei Blockierung des Blutflusses in Form von starken Schmerzen in der Brust, den Armen und Beinen. Ein lebensbedrohlicher Zustand, der als Schlaganfall bezeichnet wird, kann auftreten, wenn die Hirngefäße durch Sichelzellen verstopft sind. Eine wiederholte unzureichende Sauerstoffversorgung aller Organe führt zu einer Reihe von Langzeitfolgen. In der Konsequenz führt dies zu einer durchschnittlichen Lebenserwartung von etwas mehr als 40 Jahren.
Die Sichelzellkrankheit manifestiert sich als lebenslange Erkrankung, wobei das Risiko für das Auftreten von Komplikationen als hoch einzustufen ist. Der aktuelle Behandlungsschwerpunkt liegt auf der Linderung der Symptome sowie der Prävention von Komplikationen. Die Behandlung der Symptome sowie die Prävention von Komplikationen erfolgt mittels lebenslanger Medikation mit Analgetika und Bluttransfusionen, welche der Behandlung von Anämie und Schmerzen sowie der Verhinderung von Schlaganfällen dienen. Hydroxyharnstoff stellt ein Medikament mit palliativer Wirkung dar, welches in der Lage ist, Schmerzepisoden zu reduzieren. Die Behandlungskosten für Komplikationen im Kontext der Sichelzellkrankheit belaufen sich für das US-amerikanische Gesundheitssystem auf etwa 1,7 bis 5,2 Millionen US-Dollar pro Patient. Vor der Zulassung von Casegly war die einzige potenziell heilbare Option für Patienten mit Sichelzellkrankheit eine Knochenmarktransplantation. Die komplexe Behandlung ist mit einem signifikanten Risiko schwerer Komplikationen oder gar des Todes assoziiert. Folglich wird sie lediglich Patienten mit schwerwiegenden Symptomen offeriert, bei denen andere Therapieformen keine Wirksamkeit gezeigt haben.
Das kürzlich zugelassene CRISPR-basierte Arzneimittel Casgevy stellt eine innovative intravenöse Infusion für Erwachsene und Kinder ab einem Alter von 12 Jahren dar. Es birgt das Potential, die Sichelzellkrankheit zu heilen, und wird als Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) kategorisiert. ATMP stellen innovative Arzneimittel dar, die auf Gentherapie, Zelltherapie oder Gewebezüchtung basieren und neue Wege zur Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen eröffnen. Casgevy führt zu einer Reaktivierung der Produktion von fetalem Hämoglobin, welches während der Entwicklung des Fötus gebildet wird und sich durch eine hohe Sauerstofftransportkapazität auszeichnet. Nach der Geburt wird die Produktion des genannten Proteins eingestellt und durch das erwachsene Gegenstück ersetzt, welches bei Sichelzellpatienten eine abnorme Form aufweist und die oben genannten Komplikationen verursacht. Im Rahmen der Behandlung erfolgt eine Entnahme von Stammzellen beim Patienten, wobei der Vorgang dem einer Knochenmarkspende ähnelt. In einem nächsten Schritt erfolgt eine Editierung der Zellen mittels CRISPR, um die für die Hemmung der fötalen Hämoglobinproduktion verantwortliche genomische Region zu entfernen. Vor der erneuten Verabreichung der editierten Zellen ist eine vorbereitende Chemotherapie erforderlich, um alle verbliebenen nativen Stammzellen im Knochenmark zu eliminieren und somit Platz für die CRISPR-editierten Zellen zu schaffen. Nach der Verabreichung können sich die editierten Zellen im Knochenmark ansiedeln und erneut fetales Hämoglobin produzieren.
Die Steigerung der Produktion von fetalem Hämoglobin durch Casgevy führt zu einer Verdünnung der fehlerhaften sichelförmigen Blutzellen, wodurch die Symptome beseitigt und die allgemeinen Gesundheitsergebnisse verbessert werden. Die Wirksamkeit des Medikaments wurde in zwei laufenden klinischen Studien mit Patienten im Alter von 12 bis 35 Jahren nachgewiesen. In einer Studie konnte bei 39 von 42 Patienten, welche mit Casgevy behandelt wurden, eine mindestens einjährige transfusionsfreie Zeit nach der Behandlung beobachtet werden. In einer zweiten Studie wiesen 28 von 29 Patienten mindestens 12 Monate lang eine anhaltende Schmerzfreiheit auf.
Die jüngste Zulassung von Casgevy markiert einen revolutionären Wandel, da der Fokus auf der Behandlung der Symptome liegt, während die zugrunde liegende genetische Ursache adressiert wird. Obgleich in der Vergangenheit bereits Fortschritte bei der Verbesserung der Lebensqualität der Patienten erzielt wurden, haben diese oft nicht ausgereicht, um eine vollständige und dauerhafte Lösung zu bieten.
Die Zulassung von Casegway stellt zwar einen bedeutenden Durchbruch dar, jedoch sind auch Herausforderungen zu bewältigen. Expertenmeinungen zufolge werden die Behandlungskosten für einen Patienten mit zwei Millionen US-Dollar veranschlagt. Es bleibt zu eruieren, ob die Versicherungsgesellschaften bereit sein werden, die außergewöhnlich hohen Vorabkosten für Casgevy zu übernehmen. Die hohen Kosten stellen ein Hindernis für den breiten Zugang dar, insbesondere in Regionen, in denen die meisten Sichelzellpatienten leben. Circa drei Viertel dieser Patienten sind in Afrika südlich der Sahara ansässig, wo mehrere Millionen Patienten für die neue Therapie in Frage kämen, während es in den USA und Europa lediglich einige Tausend sind. Die Regierungen der afrikanischen Länder südlich der Sahara sehen sich mit Schwierigkeiten bei der Finanzierung der grundlegenden Gesundheitsversorgung konfrontiert. Zudem sind die Patienten häufig nicht in der Lage, selbst 35 US-Dollar pro Monat für grundlegende (Sichelzellen-)Medikamente wie Hydroxyurea aufzubringen. Des Weiteren ist die für derartige Gentherapien erforderliche medizinische Infrastruktur lediglich in einer geringen Anzahl von Ländern weltweit verfügbar. Daher sind mehrere Forschungsgruppen, darunter auch Vertex Pharmaceuticals, gegenwärtig bestrebt, kostengünstigere und leichter zugängliche Behandlungsansätze für Sichelzellenpatienten weltweit zu entwickeln. Ein Beispiel für einen vielversprechenden Ansatz ist die Forschung von Intellia Therapeutics, welche eine Behandlung entwickelt, bei der das CRISPR-Gen-Editing im Körper durchgeführt wird. Sobald diese Behandlung verfügbar ist, wird sie zu einer Senkung der Behandlungskosten führen.
Neben der Herausforderung der hohen Kosten und der Zugänglichkeit muss auch noch die langfristige Sicherheit von Casgevy nachgewiesen werden. Dies ist erforderlich, da die Probanden in den Zulassungsstudien bisher nur vier Jahre lang nachbeobachtet wurden. Vertex Pharmaceuticals hat bis August 2026 Zeit, die endgültigen Ergebnisse der beiden laufenden klinischen Studien vorzulegen. Des Weiteren erfolgt eine Nachbeobachtung der behandelten Patienten über einen Zeitraum von 15 Jahren, um Langzeitdaten über einen längeren Zeitraum zu generieren und zu evaluieren, ob diese Therapie auch das Fortschreiten chronischer Organschäden verhindern kann.
Neben den finanziellen Aufwendungen und der Sicherheit stellt die Notwendigkeit, sich einer Chemotherapie zu unterziehen und über einen Zeitraum von mehreren Monaten im Krankenhaus zu verbleiben, bis das Immunsystem wiederhergestellt ist, eine weitere Herausforderung für die Patienten dar. Dennoch sind die Aussichten für Casgevy vielversprechend, da die bislang publizierten Daten darauf hindeuten, dass innerhalb der ersten vier Jahre nach der Behandlung keine gravierenden unerwünschten Ereignisse auftraten.
Erfahren Sie, wie wir Sie bei Ihren Projekten im Zusammenhang mit Genome Editing begleiten kann >
Es ist bemerkenswert, dass sich diese bahnbrechenden Entwicklungen innerhalb von nur einem Jahrzehnt seit der Erstbeschreibung von CRISPR durch Jennifer A. Doudna und Emmanuelle Charpentier vollzogen haben. Es ist zu erwarten, dass Casgevy nicht die einzige zugelassene CRISPR-Gentherapie bleiben wird. Des Weiteren sind Unternehmen mit der Entwicklung potenziell heilender Therapien befasst, welche CRISPR-basierte Behandlungen für diverse Erkrankungen zum Einsatz bringen. Einige dieser Therapien könnten in naher Zukunft ebenfalls zugelassen werden. Excision BioTherapeutics entwickelt den CRISPR-basierten Therapiekandidaten EBT-101 als potenzielle funktionelle Heilung für chronische HIV-Infektionen. Intella Therapeutics führt gegenwärtig eine Studie der Phase 3 durch, nachdem vielversprechende Daten für den Kandidaten NTLA-2001 vorgelegt wurden. Hierbei handelt es sich um ein Medikament zur Behandlung von Patienten mit Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie. Die jüngste Zulassung von Casegvy gewährt lediglich einen Einblick in die Möglichkeiten der CRISPR-Gentherapie sowie in die Zukunft der medizinischen Innovation.
Die Zulassung von Casegway stellt einen signifikanten Fortschritt in der Gentherapie dar. Das Medikament eröffnet Patienten eine neue, wirksame Behandlungsmöglichkeit und potenzielle Heilungschancen, welche die Lebensqualität und Lebenserwartung verbessern könnten. Der Erfolg der CRISPR-Therapie ist maßgeblich von der Senkung der Herstellungskosten sowie dem Nachweis langfristiger Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile abhängig. Aufgrund der weiterhin voranschreitenden Forschung und Entwicklung ist davon auszugehen, dass CRISPR-basierte Therapien in Zukunft Millionen von Menschen, die von genetischen, onkologischen oder immunologischen Krankheiten betroffen sind, eine wirksame Behandlung ermöglichen werden. Alcimed beobachtet die rasanten Entwicklungen auf dem Gebiet der Gentherapien mit großem Interesse und ist gerne bereit, Sie bei Ihren Projekten zu diesen Themen zu unterstützen. Für weitere Informationen und bei etwaigen Rückfragen steht Ihnen unser Team jederzeit zur Verfügung.
Über den Autor,
Haiko, Consultant in Alcimeds Life Sciences Team in Deutschland
Healthcare
Zunehmende Finanzierung der Zell- und Gentherapie (CGT) in Europa Das Wachstum der Investitionen in CGT-Projekte wurde in den letzten Jahren vor allem von US-amerikanischen Unternehmen getragen. ...
Healthcare
Was sind die aktuellen Standards der Glaukom-Behandlung ? Das Glaukom (engl.: glaucoma) ist weltweit die häufigste Ursache für dauerhafte Erblindung. Es handelt sich hierbei um eine heterogene ...
Healthcare
Optogenetik: mit Licht die Zellaktivität steuern Was ist Optogenetik? In der Zellbiologie hängt das Funktionieren von Proteinen im Allgemeinen von einer Änderung ihrer Konformation ab, die sie ...