In einem vorhergegangenen Artikel haben wir bereits die wichtigsten Faktoren, welche die Zukunft der CAR-T-Zelltherapien beeinflussen könnten, und Probleme, mit denen CAR-T-Zelltherapien heute konfrontiert sind, betrachtet. Hier diskutieren wir die wichtigsten Herausforderungen im Zusammenhang mit den Herstellungs- und Lieferkettenanforderungen für die Produktion dieser Klasse von Therapien, insbesondere für autologe CAR-T-Zelltherapien. Welchen Einfluss haben sie auf die Lieferzeit und auf die Kosten für den Patienten? Wie gehen pharmazeutische Unternehmen mit diesen Problemen um?
Alle heute zugelassenen CAR-T-Zelltherapien werden aus den Immunzellen des Patienten hergestellt, es handelt sich also um autologe CAR-T-Zelltherapien. Diese Zellen werden in hochspezialisierten Labors gesammelt, vermehrt und so manipuliert, dass sie Krebszellen erkennen. Anschließend werden sie dem Patienten wieder verabreicht, um die Krebszellen zu bekämpfen.
Im Vergleich zu herkömmlichen Arzneimitteln, die industriell in großen Mengen hergestellt und weltweit verschickt werden können, weist dieser Ansatz einige Einschränkungen auf. Für autologe CAR-T-Zelltherapien muss für jeden Patienten eine neue Charge hergestellt werden, was mehrere Schritte umfasst: Sammlung, Transport, Herstellung, Qualifizierung und schließlich Rückgabe der Zellen an den Patienten zur Infusion.
Da dieses Verfahren stark zentralisiert ist, können nur begrenzte Skaleneffekte erzielt werden, da es sich nicht für eine Massenproduktion eignet. Darüber hinaus sind komplexe Logistiklösungen erforderlich, um die Kühlkette aufrechtzuerhalten und die Zeit zwischen Sammlung und Verabreichung so kurz wie möglich zu halten. All dies muss unter Einhaltung der Identitätskette für jede einzelne Charge erfolgen.
Derzeit dauert der Prozess von der Sammlung bis zur Verabreichung etwa 2 bis 3 Wochen. Es werden jedoch verschiedene Ansätze verfolgt, um sowohl die Zeit als auch die logistische Komplexität zu reduzieren, wie z.B.:
Beim Übergang der CAR-T-Zelltherapien vom Labor zum Krankenbett ist die Effizienz der Lieferkette von entscheidender Bedeutung, um sicherzustellen, dass die Patienten ihre Behandlung rechtzeitig erhalten und die Risiken minimiert werden. Viele Unternehmen arbeiten eng mit ihren Zulieferern zusammen, um sicherzustellen, dass ihre Prozesse auf dem neuesten Stand der Technik sind und entsprechend skaliert werden können. Dabei lassen sie sich häufig von der Blutindustrie und anderen Therapien inspirieren, die mit ähnlichen Problemen zu kämpfen hatten.
Ein Teil der Verbesserungen bei autologen CAR-T-Zelltherapien ist auf fortschrittlichere Plattformen und Logistiklösungen für die Lieferkette zurückzuführen. In diesem Bereich sind neue Unternehmen entstanden, die sich auf die Bereitstellung solcher Dienstleistungen für Hersteller von Zelltherapien spezialisiert haben, wie z.B., Vineti, TrakCel, Cryoport und andere. Diese Unternehmen sind in der Lage, alle Teile der Versorgungskette in eine Plattform zu integrieren und zu verbinden, angefangen bei der Verwaltung der Identitäts- und Lagerungskette über die Planung der Produktionstermine bis hin zur Verwaltung der Logistik für die Sammlung und den Versand an Krankenhäuser weltweit. Dadurch wird sichergestellt, dass die Proben bei der richtigen Temperatur aufbewahrt werden, was zu kürzeren Vorlaufzeiten und einem geringeren Risiko für Patienten und Hersteller führt.
Ein weiterer Ansatz zur Deckung des Bedarfs und zur Verringerung der Komplexität bei der Herstellung von Zelltherapien konzentriert sich auf die Automatisierung des Prozesses und die Verringerung des Platzbedarfs. Dies ermöglicht die Installation am Point-of-Care (PoC), in Krankenhäusern und Kliniken, wo sie vom medizinischen Personal verwendet werden können. Dadurch entfällt der Transport der gesammelten Zellen und des Endprodukts zu und von der Produktionsanlage, die oft Stunden oder sogar Tage entfernt sein kann.
Im Jahr 2018 erwarb Lonza, einer der weltweit größten Auftragshersteller (CMO), Octane Biotech, ein Unternehmen, das Cocoon® entwickelt hat, eine automatisierte, skalierbare Plattform zur Herstellung von Zelltherapien, die am PoC installiert werden kann. Cocoon® ist eine End-to-End-Plattform für die Herstellung von Zelltherapien, die ein Einweg-Kassettensystem verwendet, das die für den Prozess erforderlichen Reagenzien und Verbrauchsmaterialien enthält und ein geschlossenes automatisiertes System ermöglicht. Dadurch kann auch der Bedarf an hochspezialisiertem Personal minimiert werden, was die Kosten weiter senkt. Darüber hinaus ist das System skalierbar und ermöglicht die Verbindung von bis zu 10 Kokons zu einem baumartigen System, wobei jedes System eine Grundfläche von einem Quadratmeter hat, was die insgesamt benötigte Produktionsfläche reduziert.
Kürzlich gab Lonza bekannt, dass im Sheba Medical Center in Israel der erste Patient erfolgreich mit einer CAR-T-Zell-Immuntherapie behandelt wurde, die mit der Lonza Cocoon®-Plattform hergestellt wurde. Dies ist ein bahnbrechender Schritt in Richtung Dezentralisierung und PoC-Produktion von CAR-T-Zelltherapien.
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Eine weitere Möglichkeit, diese Probleme anzugehen, besteht darin, von autologen zu allogenen Zellquellen überzugehen. Bei allogenen Therapien stammen die Zellen nicht vom Patienten selbst, sondern von nicht verwandten Spendern, die zur Herstellung großer Chargen verwendet werden können, so dass sie sofort zur Behandlung einer größeren Zahl von Patienten zur Verfügung stehen. Diese innovative Lösung verringert die Komplexität und den Zeitaufwand der Behandlung, da sie sofort verfügbar ist und standardisiert werden kann.
In jüngster Zeit ist die Zahl allogener Moleküle in klinischen Studien gestiegen. So entwickelt Allogene Therapeutics derzeit eine Plattform mit dem Potenzial, mehr als 100 Patienten mit einem einzigen Produktionsdurchlauf zu behandeln, was zu einer drastischen Kostenreduktion führt und auch eine Produktoptimierung ermöglicht, da mehr Zeit für die Herstellung zur Verfügung steht. Ein großes Hindernis für allogene Therapien ist die Graft-versus-Host-Reaktion, die durch die Erkennung der Zellen als fremd verursacht wird. Es werden jedoch mehrere Strategien entwickelt, um diese Nebenwirkung zu minimieren, darunter eine weitergehende Genbearbeitung und neue allogene Zellquellen.
| Autolog | Allogen | |
| Pro | Hoch kompatibel mit dem Immunsystem der Patienten. | Universelles, „off-the-shelf“ Produkt, skalierbar, was potenziell zu Kosteneinsparungen führt. |
| Contra | Längere Herstellungszeiten und höhere Kosten. Wenn die Herstellung scheitert, kann der Patient nicht behandelt werden. | Graft-versus-Host-Disease
Geringere Wirksamkeit im Vergleich zu autologen Therapien |
| Trends | Entwicklung von automatischen Systemen, die am PoC eingesetzt werden. | Zusätzliche Genmodifikation zur Verringerung von Nebenwirkungen und Verbesserung des Zellüberlebens |
Tabelle 1: Zusammenfassung der Hauptvorteilen und -nachteilen von autologen vs. allogenen CAR-T-Ansätzen und entsprechende Trends
Die Bewältigung der Herausforderungen im Zusammenhang mit Zelltherapien und die beeindruckenden Ergebnisse der autologen CAR-T-Zelltherapie stellen sowohl für Kliniker als auch für Pharmaunternehmen eine echte Revolution dar. Viele der bisherigen Herstellungs- und Lieferkettenansätze müssen angepasst werden, da wir uns von einem „one-drug-serves-all“-Ansatz hin zu Therapien und Geschäftsmodellen bewegen, bei denen die Patienten im Mittelpunkt stehen. Wir bei Alcimed werden neue Entwicklungen und Herausforderungen im Feld der autologen CAR-T-Zelltherapie weiter aktiv verfolgen.
Über die Autoren,
Joel, Senior Consultant und Quentin, Project Manager in Alcimeds Life Sciences Team in der Schweiz
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