Salute

Agonisti del GLP-1 nei trattamenti delle dipendenze: riduzione del desiderio e ampliamento delle indicazioni ai disturbi da uso di sostanze?

Pubblicato il16 Aprile 2025 Lettura 25 min

Eli Lilly, il produttore di Zepbound®, ha annunciato che intende testare il suo agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) in sperimentazioni cliniche sulla dipendenza da alcol e droghe.

Dopo l’enorme successo degli agonisti del GLP-1 nel diabete e nell’obesità, possiamo aspettarci lo stesso per i disturbi da uso di sostanze (SUD)?

Gli agonisti del GLP-1 sono una classe di farmaci originariamente sviluppata per il trattamento del diabete di tipo 2 e, più recentemente, dell’obesità. Esistono anche prove considerevoli che dimostrano che è possibile ridurre il desiderio di assumere sostanze nei disturbi da dipendenza. In questo articolo, Alcimed esplora i progressi nello sviluppo degli agonisti del GLP-1 e l’evoluzione del panorama dei disturbi da uso di sostanze.

Storia di successo GLP-1

Gli agonisti del GLP-1 (anche chiamati GLP-1RA) e farmaci correlati come i doppi agonisti del polipeptide inibitorio gastrico (GIP)/GLP-1, hanno rivoluzionato il trattamento dell’obesità, dimostrando una perdita di peso significativa e duratura negli studi clinici e nell’uso reale. Farmaci come semaglutide (Wegovy®) e tirzepatide (Zepbound®) hanno dimostrato una maggiore efficacia rispetto ai vecchi farmaci per la perdita di peso, con pazienti che hanno perso fino al 20% del loro peso corporeo.

La loro ampia adozione (un mercato di oltre 40 miliardi di dollari nel 2024¹) ne riflette l’utilità e la domanda, e vi sono prime indicazioni che potrebbero essere efficaci in altre aree terapeutiche. Cavalcando il successo nell’obesità, Eli Lilly ha annunciato che avrebbe avviato studi su larga scala per determinare se gli agonisti del GLP-1 riducano l’abuso di alcol e il consumo di droghe.

Agonisti GLP-1 attuali e in fase di sviluppo

Dopo l’approvazione dell’exenatide nel 2005 per il diabete di tipo 2, sono state approvate una serie di farmaci agonisti del GLP-1 sia per il diabete che per l’obesità. Semaglutide e tirzepatide dominano il mercato attuale e hanno reso i produttori di GLP-1, Novo Nordisk ed Eli Lilly, tra le prime tre aziende farmaceutiche per capitalizzazione di mercato².

Gli sforzi in corso sono volti allo sviluppo di agonisti del GLP-1 di nuova generazione per l’obesità e altre aree terapeutiche. All’inizio del 2025, sono in fase di sviluppo ben oltre 30 nuovi farmaci a base di GLP-1. Gli attuali operatori stanno espandendo le loro pipeline; ad esempio, Lilly prevede di condividere i dati di Fase 3 sull’obesità relativi a orfoglipron, un agonista orale del GLP-1, e retatrutide, un triplo agonista dei recettori GLP/GIP/glucagone, nel 2025³ . Anche altri operatori, dalle grandi aziende farmaceutiche (tra cui Pfizer, Amgen e AstraZeneca) alle biotecnologie in crescita, sperano di ritagliarsi una fetta della torta. Tra i finanziamenti di Serie A più significativi per le biotecnologie emergenti con attività in fase iniziale figurano 410 milioni di dollari per Verdiva Bio nel 2025 e 400 milioni di dollari per Kailera Therapeutics alla fine del 2024.

Meccanismi d’azione: dall’obesità alla dipendenza

Gli agonisti del GLP-1 migliorano la secrezione di insulina, rallentano lo svuotamento gastrico e promuovono la sazietà agendo sui recettori del GLP-1 nell’ipotalamo e in altre regioni cerebrali coinvolte nella regolazione della fame. Ciò porta a una riduzione dell’assunzione di cibo e a una significativa perdita di peso negli studi clinici e nell’uso reale.

Potrebbero funzionare per i disturbi da uso di sostanze? Gli agonisti del GLP-1 sembrano influenzare i percorsi correlati alla ricompensa, oltre al controllo dell’appetito. Questi farmaci modulano la segnalazione dopaminergica nel sistema mesolimbico, il circuito cerebrale della ricompensa, anch’esso implicato nella dipendenza. Attenuando i comportamenti guidati dalla ricompensa, gli agonisti del GLP-1 potrebbero potenzialmente ridurre il desiderio compulsivo di sostanze e l’uso compulsivo di sostanze.

Evidenze dal mondo reale: Esistono prove crescenti che gli agonisti del GLP-1 somministrati per diabete o obesità corrispondano a un ridotto rischio di dipendenza. Un’analisi del 2025 ha rilevato che gli agonisti del GLP-1 somministrati per il diabete erano associati a un ridotto rischio di uso di sostanze tra centinaia di migliaia di veterani degli Stati Uniti e un esame del 2024 su oltre 500.000 pazienti4 ha riscontrato tassi inferiori di overdose da oppioidi e intossicazione da alcol tra i pazienti che hanno ricevuto un agonista del GLP-1. Analogamente, uno studio basato sulla popolazione in Svezia ha rilevato che gli individui che assumevano agonisti del GLP-1 per condizioni metaboliche avevano una minore incidenza di disturbi correlati all’alcol rispetto ai controlli abbinati. Questi ampi risultati epidemiologici correlati supportano un potenziale effetto del GLP-1 sul craving da droga.
Ricerca preclinica: studi su animali hanno dimostrato che gli agonisti del GLP-1 possono ridurre il comportamento di ricerca di droga in modelli murini di dipendenza da cocaina e oppioidi. Questi risultati forniscono una base meccanicistica per l’ipotesi che gli agonisti del GLP-1 possano contribuire a frenare i comportamenti di dipendenza negli esseri umani.
Primi risultati clinici: in due piccoli studi clinici, gli agonisti del GLP-1 hanno ridotto il consumo di alcol e il desiderio di assumerlo nei pazienti con disturbo da uso di alcol e hanno ridotto il desiderio di assumere oppioidi del 40% nei pazienti con disturbo da uso di oppioidi 5 .

Sebbene questi risultati forniscano una solida base per studiare l’uso degli agonisti del GLP-1 nei disturbi da uso di sostanze (SUD), vi sono alcuni potenziali svantaggi che dovrebbero essere valutati. Gli agonisti del GLP-1 possono causare significativi effetti collaterali gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea, oltre al rischio di pancreatite, problemi alla cistifellea e gastroparesi. Possono anche portare a perdita di massa muscolare, che potrebbe essere preoccupante per i pazienti con SUD se gli effetti indesiderati persistessero al di fuori dell’obesità e del diabete.

Perché dovrebbe interessarci?

Nonostante i progressi nella medicina delle dipendenze, le farmacoterapie per i disturbi da uso di sostanze approvate dalla FDA restano limitate e hanno un’efficacia variabile.

Disturbo da uso di oppioidi (OUD): farmaci come buprenorfina e metadone sono efficaci, ma presentano barriere all’accesso e all’aderenza terapeutica. Gli agonisti del GLP-1 potrebbero rappresentare il primo trattamento efficace per l’OUD che non agisce sulla via del recettore degli oppioidi.
Disturbo da uso di alcol (AUD): trattamenti approvati come naltrexone e acamprosato mostrano un’efficacia modesta e molti pazienti soffrono di ricadute.
Disturbo da uso di stimolanti: attualmente non esistono farmaci approvati dalla FDA per la dipendenza da cocaina o metanfetamina. Bupropione e vareniclina sono disponibili per ridurre l’uso di nicotina, ma integrazioni al kit farmacologico possono aiutare le numerose persone che cercano trattamenti più efficaci.

Considerati gli elevati tassi di ricadute e di overdose per tutte le sostanze, occorrono urgentemente nuove strategie terapeutiche.

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Il futuro del trattamento dei disturbi da uso di sostanze

Oltre agli agonisti del recettore GLP-1, si stanno esplorando diversi altri approcci farmacologici per i disturbi da uso di sostanze (SUD). Le sostanze psichedeliche, tra cui psilocibina e MDMA, si sono dimostrate promettenti per il trattamento della dipendenza alterando i comportamenti di ricompensa, ma permane un’incertezza persistente sull’idoneità di questa classe di farmaci dopo che la FDA ha negato l’approvazione del farmaco a base di MDMA di Lykos per il PTSD nel 2024. Inoltre, si stanno sviluppando anticorpi monoclonali mirati a sostanze come il fentanil per bloccarne gli effetti prima che raggiungano il cervello, riducendo potenzialmente i rischi di overdose. Sebbene questi trattamenti siano ancora in diverse fasi di sviluppo, evidenziano la crescente consapevolezza della necessità di nuove terapie basate su meccanismi per affrontare efficacemente la dipendenza.

Gli agonisti del GLP-1 hanno già trasformato il panorama terapeutico per diabete e obesità, e il loro potenziale ruolo nella medicina delle dipendenze rappresenta una nuova entusiasmante frontiera. Se gli studi di fase iniziale si dimostreranno promettenti, studi cardine di fase 3 potrebbero iniziare entro i prossimi anni, portando potenzialmente alla presentazione di domande di autorizzazione all’immissione in commercio entro la fine del decennio. Possiamo aiutarvi a esplorare questo territorio inesplorato e a definire strategie per il successo. Non esitate a contattare il nostro team !

Informazioni sull’autore,

Daniel, Consulente all’interno del team Scienze della Vita di Alcimed negli Stati Uniti.