Die Messenger-RNA (mRNA) stellt eine Art RNA-Molekül dar, welches durch einen als Transkription bezeichneten Prozess aus der DNA hergestellt wird. Es ist Träger genetischer Informationen und spielt eine entscheidende Rolle im Prozess der Proteinsynthese. Die Möglichkeit der Produktion synthetischer mRNA, welche spezifische Antigene kodiert, macht sie zu einem vielversprechenden Instrument für die Behandlung und/oder Vorbeugung diverser Krankheiten, wie beispielsweise Krebs oder Infektionen. Im Rahmen von mRNA-Impfstoffen werden in der Regel kleine Teile der mRNA eingesetzt, um eine Immunreaktion gegen ein bestimmtes Ziel, wie etwa ein Virus oder ein Krankheitserreger, zu stimulieren. Die im Impfstoff enthaltene mRNA kodiert für ein Protein bzw. ein Stück Protein. Sobald dieses in die Zellen gelangt, instruiert es diese, Kopien des Proteins zu produzieren und es auf der Oberfläche darzustellen, was letztlich eine Immunreaktion gegen das Protein auslöst. Der Impfstoff ist in einem schützenden Lipid-Nanopartikel eingeschlossen, um eine Invasion in die Zellen zu ermöglichen, ohne dabei vom körpereigenen Immunsystem abgebaut zu werden. Nach Erfüllung seiner Funktion soll er rasch abgebaut werden, um langfristige Auswirkungen auf die Körperzellen zu vermeiden. Aus diesem Grund stellt die Boten-RNA zwei verschiedene Ansätze für die Krebstherapie dar. Im vorliegenden Artikel präsentiert Alcimed eine Übersicht über die verschiedenen Ansätze und jüngsten vielversprechenden Fortschritte bei der Krebsbehandlung mit mRNA.
In der wissenschaftlichen Literatur lassen sich zwei Hauptansätze zur Behandlung von Krebserkrankungen mit Impfstoffen unterscheiden. Der erste Ansatz besteht in der Verwendung von mRNA-Impfstoffen als präventive Impfstoffe zur Stimulierung einer Immunreaktion gegen Krebszellen. Diese weisen häufig eine hohe Variabilität hinsichtlich ihrer Proteine und Mutationen auf, sodass das Immunsystem Ansatzpunkte findet, gegen die es vorgehen kann. Allerdings sind Krebszellen auch in der Lage, Mechanismen zu entwickeln, um der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen. mRNA-Impfstoffe können so konzipiert werden, dass sie das Immunsystem dazu anregen, Krebszellen zu erkennen und anzugreifen.
Der zweite Ansatz zielt auf die Entwicklung therapeutischer Krebsimpfstoffe, bei denen Messenger-RNA eingesetzt wird, um therapeutische Modalitäten direkt an Krebszellen zu verabreichen oder um in bestimmte Gene oder Signalwege einzugreifen, die für das Wachstum und Überleben von Krebszellen von Bedeutung sind. Die Möglichkeit der schnellen Herstellung und leichten Modifikation von Messenger-RNA eröffnet die Perspektive einer potenziell flexiblen und anpassungsfähigen Plattform für die Krebstherapie.
Die Cleveland Clinic hat den nächsten Schritt in ihrer laufenden klinischen Studie für einen präventiven Brustkrebsimpfstoff angekündigt. Die Studie wird nun in die Phase 1b überführt, in welcher eine größere Anzahl an Probanden involviert ist. Im Rahmen dieser Studie wird die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunreaktion des Impfstoffs bei der Prävention von dreifach negativem Brustkrebs bei Frauen mit einem hohen Erkrankungsrisiko evaluiert. Der Impfstoff richtet sich gegen ein Protein namens α-Laktalbumin, welches üblicherweise nur während der Schwangerschaft im Brustgewebe vorkommt, nach der Stillzeit jedoch nicht mehr im gesunden und alternden Brustgewebe vorhanden ist. Bei den meisten dreifach-negativen Brustkrebserkrankungen hingegen ist α-Laktalbumin im Gewebe nachweisbar. Die intendierte Wirkung des Impfstoffs besteht in der Induktion einer Immunreaktion, welche die Bildung von Tumoren angreift und deren weiteres Wachstum verhindert.
Das Unternehmen BioNTech, welches in Kooperation mit dem Unternehmen Pfizer den ersten zugelassenen Impfstoff gegen die Viruserkrankung COVID-19 entwickelt hat, hat eine mehrjährige strategische Zusammenarbeit mit der britischen Regierung angekündigt. Diese Zusammenarbeit ist auf drei strategische Säulen fokussiert: Die drei Säulen der strategischen Zusammenarbeit umfassen die Entwicklung von Krebsimmuntherapien, von Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten sowie die Ausweitung der Präsenz von BioNTech in Großbritannien. Die Absichtserklärung beinhaltet des Weiteren das Ziel, klinische Studien für personalisierte mRNA-Immuntherapien zu beschleunigen, um bis Ende 2030 personalisierte Krebstherapien für bis zu 10.000 Patienten bereitzustellen.
Erfahren Sie, wie unser Team Sie bei Ihren Projekten im Zusammenhang mit mRNA begleiten kann >
Die FDA hat der Kombinationsbehandlung mit KEYTRUDA® von Merck und mRNA-4157/V940 von Moderna aufgrund vielversprechender Ergebnisse aus Phase-2b-Studien den Status eines Therapiedurchbruchs verliehen. Diese Einstufung wird vergeben, um die Entwicklung und Bewertung von Medikamenten zu beschleunigen, die auf die Behandlung einer schweren Krankheit abzielen und bei denen vorläufige klinische Beweise darauf hindeuten, dass das Medikament bei mindestens einem wichtigen klinischen Endpunkt einen signifikanten Fortschritt gegenüber bestehenden Therapien zeigen könnte. mRNA-4157/V940 ist ein innovativer experimenteller Krebsimpfstoff, der eine einzelne synthetische mRNA verwendet, um für bis zu 34 Neoantigene zu kodieren, die speziell auf das spezifische Mutationsmuster des Tumors des Patienten zugeschnitten und synthetisiert werden. Nach der Verabreichung des Impfstoffs durchlaufen die mRNA-kodierten Neoantigene eine natürliche zelluläre Antigenverarbeitung und -präsentation, welche eine entscheidende Phase der adaptiven Immunität darstellt. Die Kombination aus KEYTRUDA®, der Anti-PD1-Therapie von Merck, und mRNA-4157/V940 führte zu einer signifikanten und aussagekräftigen Verbesserung des primären Endpunkts des rezidivfreien Überlebens (RFS) im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von KEYTRUDA® an Patienten mit Melanomen im Stadium III und IV nach vollständiger Resektion.
Der in der Krebstherapie eingesetzte mRNA-Impfstoff BNT113 kodiert für die Proteine E6 und E7, die typischerweise in HPV16-positiven soliden Tumoren vorkommen. Der Impfstoff ist dazu vorgesehen, bei Patientinnen und Patienten mit HPV-16-positiven Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (HNSCC) eine wirksame und präzise Immunantwort zu induzieren. In einer nicht-kommerziellen Phase-I/II-Studie, HARE-40, konnte nachgewiesen werden, dass die Verabreichung von BNT113 bei den Patienten zu einer Induktion von starken T-Zell-Reaktionen führt, welche sich gegen spezifische Antigene richten. Die nachfolgende Phase-II-Studie AHEAD-MERIT untersucht derzeit die Wirksamkeit von BNT113 in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab von Merck im Vergleich zu einer Monotherapie mit Pembrolizumab bei Patienten mit inoperablem, wiederkehrendem, metastasierendem HPV-positivem, PD-1-positivem HNSCC. Erste vielversprechende Ergebnisse wurden bereits erzielt.
Die Verwendung von mRNA-Krebsimpfstoffen weist eine Reihe von Vorteilen auf. Dazu gehören die Fähigkeit zur Induktion einer robusten schützenden Immunantwort, Flexibilität, das Fehlen onkogener Eigenschaften, die Möglichkeit einer schnellen und groß angelegten Produktion, relativ niedrige Produktionskosten, gute Verträglichkeit sowie Vielseitigkeit. Dies macht sie zu einer wirksamen und vielseitigen Form der Immuntherapie. Der Verlauf und der mögliche Erfolg der laufenden Studien lassen die Prognose zu, dass in naher Zukunft neue Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen werden. Alcimed beobachtet die künftigen Entwicklungen auf dem Gebiet der neuartigen Krebstherapien mit großem Interesse und ist bereit, Sie bei diesen Themen zu unterstützen. Für weitere Informationen und bei etwaigen Rückfragen steht Ihnen unser Team jederzeit zur Verfügung.
Über die Autoren,
Volker, Great Explorer Oncology in Alcimeds Life Sciences Team in Deutschland
Lisa, Consultant in Alcimeds Life Sciences Team in Deutschland
Healthcare
Impfstoffe gegen Krebs: Status Quo Die Entwicklung von Krebsimpfstoffen wurde in den letzten 50 Jahren intensiv vorangetrieben, mit mäßigem Erfolg. Gegenwärtig gibt es vier Arten von ...
Healthcare
Was sind PROTACs? PROTACs sind bivalente Moleküle, die den Abbau eines bestimmten Proteins, in der Regel eines abnormen, überexprimierten Proteins in der Krebszelle, durch das eigene ...
Healthcare
Checkpoint-Inhibitoren in der Krebsimmuntherapie In der Immunonkologie wird die Kraft des Immunsystems des Patienten direkt zur Bekämpfung von Tumorzellen eingesetzt. Krebszellen sind jedoch in der ...