Obwohl Hirntumore selten sind (1% aller Krebsarten), weisen sie eine besonders hohe Aggressivität auf. Das derzeitige Erstbehandlungsprotokoll für Glioblastome, das sogenannte Stupp-Protokoll, umfasst die chirurgische Resektion des Hirntumors sowie eine sechsmonatige Radiochemotherapie. Die mediane Überlebenszeit beträgt 14 bis 16 Monate, während die Gesamtüberlebensrate nach fünf Jahren lediglich bei 3% liegt.1Stupp et al. (2009). Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. The Lancet Oncology, 10(5), 459‑466. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(09)70025-7 Diese geringe Wirksamkeit der Behandlung von Hirntumoren ist insbesondere auf die Blut-Hirn-Schranke zurückzuführen, welche das Gehirn schützt, indem sie mehr als 95% der kleinen Moleküle und 100% der großen therapeutischen Moleküle blockiert.2Fabien Gosselet, Pietra Candela, Roméo Cecchelli et Laurence Fenart (2011). Role of the blood-brain barrier in Alzheimer’s disease. Med Sci (Paris), 27 : 987–992. https://doi.org/10.1051/medsci/20112711015 Um diese Filterung auszugleichen, werden die zur Behandlung genutzten Therapien sehr hoch dosiert. Dies führt bei Patienten zu erheblichen Nebenwirkungen, die ihre Lebensqualität stark einschränken. Um dies zu kompensieren, können Carmustin-Implantate (Gliadel®), die in den 1990er Jahren auf den Markt gebracht wurden, zum Zeitpunkt der Resektion eingesetzt werden, um die therapeutischen Wirkstoffe bereits in der operativen Phase zu verteilen. Allerdings ermöglichen sie lediglich eine zusätzliche Lebenserwartung von einem Monat. Der Bedarf für neuen Behandlungsmethoden ist groß, weshalb die Forschung in diesem Therapiebereich sehr aktiv ist. Nachfolgende geben wir einen Überblick über die verschiedenen Möglichkeiten zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) sowie über die verbleibenden Hindernisse, die es zu überwinden gilt, um die Behandlung von Hirntumoren zu verbessern.
Eine der fortschrittlichsten Techniken in der Forschung ist der Einsatz von Ultraschall, der die BHS für einige Stunden durchlässig macht und somit die Passage von Medikamenten ermöglicht. Der wichtigste Akteur auf diesem Gebiet ist Carthera, dessen SonoCloud®-Gerät sich derzeit in Phase 2 einer klinischen Studie befindet.
Eine weitere Permeabilisierungstechnik ist die Elektroporation, bei der durch elektrische Impulse vorübergehend Poren in der Zellmembran der BHS entstehen. Obgleich Tiermodelle für die Evaluierung der Wirksamkeit von Permeabilisierungstechniken von großem Interesse sind, sind klinische Versuche bislang nicht geplant.
Im Gegensatz zu den beiden vorgenannten medizinischen Geräten, die zwingend mit einer Chemotherapie gekoppelt werden müssen, wirkt die Technik der Tumortherapiefelder (TTF, oder auch Tumor Treating Fields) direkt auf die Krebszellen, indem sie deren Wachstum verlangsamt. Bei dieser Technik werden elektrische Wechselfelder eingesetzt, die mit Hilfe von Oberflächenelektroden-Arrays durch die Kopfhaut pulsieren und somit die Fähigkeit der Krebszellen zur Teilung unterbrechen. Novocure vertreibt bereits zwei Medizinprodukte auf dem europäischen und dem amerikanischen Markt als Erst- und Zweitlinienbehandlung.
Ähnlich zu Gliadel® befinden sich derzeit auch Pflaster in der Forschungsphase, die in die Resektionshöhle eingesetzt werden und über mehrere Monate hinweg therapeutische Wirkstoffe abgeben. Die Forschung befinden sich noch in einem frühen Stadium, wobei bereits zufriedenstellende Ergebnisse an Ratten und Schafen sowie in Phase 1 erzielt wurden.
Einige dieser Pflaster sind mit Mikronadeln versehen, welche das Pflaster an Ort und Stelle halten und die therapeutischen Wirkstoffe tief in das Gewebe injizieren. Die hier beschriebene Technik eröffnet die Aussicht auf eine maßgeschneiderte Behandlung von Hirntumoren oder sogar auf eine nachfüllbare Behandlung, wie sie im Rahmen des Therachip-Projekts entwickelt wurde. Dadurch kann die Notwendigkeit mehrerer Operationen im Falle einer notwendigen Anpassung der Behandlung vermieden werden. Die Forschung zu dieser Art von Medizinprodukt befindet sich noch in einem frühen Stadium, zeigt jedoch bereits vielversprechende Ergebnisse bei kleinen und großen Tieren.
Derzeit werden einige chemische Wirkstoffe, die eine vorübergehende und örtlich begrenzte Öffnung der Blut-Hirn-Schranke bewirken, untersucht. Dies trifft beispielsweise auf Borneol zu, ein von bestimmten Pflanzen produziertes Molekül, das in Kombination mit therapeutischen Wirkstoffen interessante präklinische Ergebnisse zeigt.
Aufgrund ihrer geringen Größe sind bestimmte Nanopartikel, Mizellen, Liposomen und Exosomen in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke auf natürliche Weise zu passieren. Des Weiteren besteht die Möglichkeit, therapeutische Wirkstoffe einzukapseln, um sie nah an den Hirntumor zu transportieren.
Obwohl die Projekte auf die postoperativen Phasen des derzeitigen Behandlungsprotokolls fokussiert sind, arbeitet die Abteilung ONCO-THAI 1189 des Universitätsklinikums Lille daran, die Wirksamkeit der Hirntumoroperationen zu erhöhen. Das derzeit in der klinischen Erprobung befindliche Projekt verspricht vielversprechende Ergebnisse. Es beinhaltet die Einnahme photosensibilisierender Moleküle durch den Patienten vor der Operation von Hirntumoren. Die Moleküle akkumulieren sich folglich in den Krebszellen. Im Rahmen der Resektion werden die Moleküle durch Laser aktiviert, was zur Zerstörung der Tumorzellen unter Schonung des gesunden Gewebes führt.
Bezüglich der Toxizität von Nanopartikeln für den Organismus bestehen noch Zweifel. Dies ist von besonderer Relevanz, da die zu verabreichenden Mengen aufgrund der geringen Kapazität der Nanopartikel, therapeutische Wirkstoffe einzukapseln, hoch sind. Des Weiteren handelt es sich bei Nanopartikeln um komplexe dreidimensionale Produkte, deren Herstellung anspruchsvolle Kontrollverfahren erfordert. Allerdings fehlt es der pharmazeutischen Industrie noch an Erfahrung mit der Herstellung solcher Systeme, was zu hohen Kosten für die Industrialisierung der Produktionsprozesse führt.
Einige der oben vorgestellten Techniken erfordern den Einsatz medizinischer Geräte, von denen einige die Lebensqualität von Hirntumorpatienten beeinträchtigen können. Ein Beispiel hierfür ist Optune®, bei dem das Tragen von Elektroden und eines Gehäuses für die Dauer der Behandlung erforderlich ist. Implantierbare Medizinprodukte bergen das Risiko einer Infektion, was den Einsatz von Gliadel® verlangsamt hat, da in 10% der Fälle eine Zystenbildung im Gehirn beobachtet wurde.1Gliadel 7,7 mg, implant, boîte de 8 sachets de 1. https://sante.lefigaro.fr/medicaments/5619075-gliadel-7-7mg-implant-8
Schließlich ist festzustellen, dass die getesteten Therapeutika und die innovativen Techniken zur Steigerung der Wirksamkeit der Hirntumorbehandlung insgesamt nicht sehr wirksam sind. Die mediane Überlebenszeit, die mit Optune® von Novocure erreicht wurde, beträgt 20 Monate, was einer Verlängerung von vier Monaten gegenüber dem derzeitigen Behandlungsprotokoll für Hirntumore entspricht.
Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke stellt bei der Behandlung von Hirntumoren eine signifikante Herausforderung dar. Gegenwärtig wird eine Vielzahl von Techniken erforscht, um die Überlebensdauer sowie die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten zu optimieren. Derzeit befinden sie sich noch im Forschungsstadium und sehen sich mit verschiedenen Herausforderungen konfrontiert: Die zu entwickelnden Verfahren sollen eine mittlere Überlebenszeit von mehr als 20 Monaten ermöglichen, die Abwesenheit von Toxizität nachweisen, industrialisiert werden und für die Patienten nicht einschränkend sein. Alcimed beobachtet die rasanten Entwicklungen im Bereich der Onkologie mit großem Interesse und unser Team ist bereit, Sie bei Ihren Projekten zu begleiten. Gerne können Sie sich bei weiteren Fragen an unser Team von Alcimed wenden.
Über die Autorin,
Elodie, Consultant in Alcimeds Innovations- und Public Policy Team in Frankreich
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