Das Gehirn sowie das gesamte zentrale Nervensystem (ZNS) setzen sich zu einem großen Teil aus Neuronen zusammen, allerdings nicht ausschließlich. Bis Mitte des 20. Jahrhunderts wurde der interneuronale Raum von den Forschern als ein einfacher „Klebstoff“ betrachtet, der die Neuronen zusammenhält. Gegenwärtig ist man sich darüber im Klaren, dass besagter „Klebstoff“ in Wahrheit aus drei unterschiedlichen Zelltypen besteht: Zu den sogenannten Interneuronen, zählen Astrozyten, Oligodendrozyten sowie Mikroglia. Diese Zellen umgeben die Neuronen und sind an mehreren Mechanismen beteiligt, die für das reibungslose Funktionieren des Gehirns von essenzieller Bedeutung sind. Mikroglia beispielsweise erfüllen im Gehirn eine zweifache Funktion: einerseits sind sie die im zentralen Nervensystem ansässigen Immunzellen, andererseits sorgen sie für die Aufrechterhaltung einer angemessenen kognitiven Funktion. Diese Doppelfunktion verleiht den Mikroglia eine Schlüsselrolle bei der Erforschung zahlreicher Pathologien, darunter neurodegenerative Erkrankungen und neurologische Entwicklungsstörungen. Im vorliegenden Artikel beschreiben wir die verschiedenen Rollen der Mikroglia sowie deren Entwicklung zu einem wichtigen Forschungsthema in den Neurowissenschaften genauer.
Die wohl bekannteste Funktion der Mikroglia ist ihre Rolle bei der Immunabwehr. Sie zeichnen sich durch eine hohe Mobilität aus und tasten kontinuierlich benachbarte Neurone mit zahlreichen Fortsätzen ab, um deren Unversehrtheit zu überwachen. Im Falle einer Schädigung oder Infektion des Gehirns reagieren Mikroglia mit der Ausschüttung von Faktoren, welche die Reparatur fördern, oder mit der Phagozytose von Krankheitserregern, infizierten Zellen und Zelltrümmern. Diese Entzündungsphänomene zielen darauf ab, die Schädigung zu stoppen und geschädigtes Gewebe oder Infektionen zu entfernen.
Im Falle neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson oder Huntingtons führt eine Akkumulation toxischer Proteine in den Neuronen zu deren Degeneration. Die Übertragung dieser Moleküle von Neuron zu Neuron führt zu einer fortschreitenden Degeneration des zentralen Nervensystems. Um dieser Pathologie entgegenzuwirken, erfolgt eine Aktivierung der Mikroglia, wodurch der Überschuss an toxischen Proteinen sowie der daraus resultierende Zelltod gestoppt werden soll. Dies erfolgt durch den Versuch, die mit diesen Proteinen beladenen Neuronen oder neuronalen Trümmer zu beseitigen. Diese Phänomen wirft jedoch zwei Fragen auf:
Im Falle neurodegenerativer Erkrankungen erfolgt eine permanente Aktivierung der Mikroglia, um potenzielle Schäden an den Nervenzellen zu verhindern. Dies resultiert in einer chronischen Entzündung des Zentralnervensystems, welche sich in erhöhten Konzentrationen von sezernierten Faktoren sowie einer gesteigerten phagozytischen Aktivität der Mikroglia manifestiert. Diese Konstellation kann sich destruktiv auswirken und den Prozess der Neurodegeneration verstärken.
Bis vor kurzem war nicht bekannt, ob die Mikroglia diesen Austausch verringern oder verstärken. In 2016 konnte ein Forscherteam des Institut Pasteur funktionelle Verbindungen zwischen Neuronen und Mikroglia bei der Parkinson-Krankheit nachweisen. Im Rahmen dieser Erkrankung erfolgt die Übertragung eines toxischen Proteins, welches von Neuron zu Neuron übertragen wird, unter der Bezeichnung Alpha-Nuclein. Die Forschenden demonstrierten, dass spezielle Strukturen, sogenannte „TNT: Tunneling Nanotubes“, die Übertragung dieser toxischen Proteine zwischen Neuronen signifikant fördern. Es ist bemerkenswert, dass die TNTs eine Verlängerung der Plasmamembranen der einzelnen Neuronen darstellen. Die Membranen der beiden Zellen verformen sich und verbinden sich zu einer sehr dünnen Röhre, einem sogenannten „Tunnel“, der eine Kommunikation zwischen den Zellen ermöglicht. Die Besonderheit dieser Verbindungen besteht in ihrem nanometrischen Durchmesser sowie ihrer signifikanten Länge. Auf diese Weise ist ein Austausch von Proteinen, Organellen, genetischem Material, Krankheitserregern und Toxinen über große Distanzen möglich.
Im Mai 2023 konnte dasselbe Team nachweisen, dass mit Alpha-Nuklein beladene „Parkinson-Neuronen“ TNTs verwenden, um dieses Protein auf Mikroglia zu übertragen. Gleichzeitig wurde beobachtet, dass auch die Mikroglia TNTs verwenden, um Mitochondrien zurück auf die Neuronen zu übertragen. Da Mitochondrien die Hauptquelle der zellulären Energieproduktion sind, wurde dieser Mechanismus als potenzielle Strategie zur Rettung defekter Neuronen analysiert. Das duale Verhalten der Mikrogliazellen verdeutlicht die Notwendigkeit eines umfassenden Verständnisses ihrer Rolle, um neue, gezielte therapeutische Lösungen zu entwickeln. Das Verständnis der Mechanismen, durch welche sich toxische Proteine ausbreiten, könnte die Entwicklung von Therapien ermöglichen, welche die neuronale Degeneration verlangsamen oder gar stoppen und somit eine Verschlimmerung der Erkrankung verhindern. Daher besteht weiterhin Forschungsbedarf hinsichtlich der Rolle der Mikroglia bei neurodegenerativen Erkrankungen.
Die Funktionen der Mikroglia sind vielfältig und gehen über die Abwehr von Pathologien hinaus. Auch in ihrem physiologischen Zustand, das heißt wenn das ZNS nicht aktiv in einem immunaktivierenden Zustand (z.B., Gewebeschädigung, Infektion) ist, erfüllen sie mehrere grundlegende Funktionen.
Zunächst ist festzuhalten, dass Mikroglia einen Einfluss auf den Schlaf haben. Die Frage, warum wir einschlafen, ist Gegenstand aktueller Forschung. Lässt sich die Steuerung unserer Fähigkeit zum Einschlafen auf zellulärer oder molekularer Ebene nachweisen? Die Antwort lautet ja. Die Fähigkeit, nach einer langen Wachphase einzuschlafen, wird auf zellulärer und sogar molekularer Ebene aufgebaut, wobei die Mikroglia einen wesentlichen Bestandteil dieses komplexen Prozesses darstellen. Während unserer Wachzyklen generiert unser Körper selbst die Signale, die für eine künftige Ruhephase erforderlich sind. Dieser Prozess wird als homöostatische Kontrolle des Schlafs bezeichnet. Die Dauer der Wachphase determiniert den Zeitpunkt sowie die Intensität des nachfolgenden Schlafzyklus. Während wir wach sind, werden im Gehirn zahlreiche molekulare Mechanismen aktiviert, welche den Neuronen und schließlich dem gesamten Organismus das Bedürfnis nach Schlaf signalisieren. Die Häufung dieser Signale kodiert ein bestimmtes Maß an „Schlafbedürfnis“, welches von den Mikrogliazellen durch die Ausschüttung von Molekülen wie TNF (Tumor-Nekrose-Faktor) reguliert wird.
Des Weiteren üben Mikroglia einen Einfluss auf das Gedächtnis aus. Während des Schlafes erfolgt die Bildung und Festigung von Erinnerungen. Konsolidierung bezeichnet eine Reihe von Prozessen, welche die Speicherung von kurzfristigen Gedächtnisspuren in einem längerfristigen Kontext ermöglichen. Das Kurzzeitgedächtnis ermöglicht die kurzfristige Speicherung von Informationen für einen Zeitraum von einigen Sekunden oder Minuten, während die Langzeitspeicherung eine dauerhafte Ablage über Tage, Wochen oder sogar Jahre gewährleistet. Es wird gemeinhin angenommen, dass die Konsolidierung von den Schlafzyklen abhängig ist. Die an der Kodierung von Schlafzyklen beteiligten Mikroglia sind somit ebenfalls für die Konsolidierung des Gedächtnisses während des Schlafs erforderlich. Durch ihre Wirkung auf TNF liefern die Mikroglia die Bausteine für das Langzeitgedächtnis. Das hier beschriebene Gedächtnis stellt die Grundlage für jegliches Lernen dar. Ohne die Beteiligung der Mikroglia kann folglich kein effektives Lernen stattfinden.
Lernen bezeichnet die Fähigkeit von Neuronen, neue Verbindungen zu generieren oder bestehende zu intensivieren. Im menschlichen Gehirn werden diese Verbindungen als Synapsen bezeichnet. Das menschliche Gehirn verfügt über eine beeindruckende Anzahl von Synapsen, wobei diese auf etwa zehntausend Milliarden geschätzt wird. Des Weiteren ist zu erwähnen, dass das Gehirn fortwährend neue Verbindungen generiert. Wie kann in einer von älteren Verbindungen dominierten Umgebung die Bildung neuer Verbindungen gewährleistet werden? Es ist von entscheidender Bedeutung, die alten Verbindungen zu identifizieren und zu eliminieren. Dieses bedeutsame Phänomen wird als „Synaptic Pruning“ bezeichnet. Diese Funktion wird ausschließlich von Mikrogliazellen ausgeführt. Die Mikrogliazellen identifizieren die am wenigsten genutzten synaptischen Verbindungen, bewegen sich auf sie zu und zerstören sie. Auf diese Weise wird seitens des Gehirns eine Freisetzung von Kapazitäten bewirkt, sodass ein Mehr an Lerninhalten verarbeitet werden kann.
Die hier beschriebenen Entdeckungen legen die Vermutung nahe, dass Mikroglia in der Lage sind, grundlegende kognitive Fähigkeiten zu steuern. Es sei jedoch wichtig darauf hinzuweisen, dass diese Funktionen, wie jeder biologische Mechanismus, modifizierbar sind und potenziell zu neurologischen Störungen führen können. Dies trifft insbesondere auf die synaptische Beschneidung zu. Der „Synaptics Pruning“-Prozess manifestiert sich in zwei wesentlichen Entwicklungsphasen, nämlich in den ersten beiden Jahren nach der Geburt sowie in der Adoleszenz. Eine Störung dieses Prozesses in einem der genannten Zeiträume geht mit neurologischen Entwicklungsstörungen einher, zu denen beispielsweise Autismus oder Schizophrenie zählen. Die Diagnose Autismus wird in der Regel in den ersten Lebensjahren (5/6 Jahre) gestellt. Dabei zeigt sich, dass es zu einem „Under-Pruning“ während des ersten Zyklus kommt, was eine Zunahme der synaptischen Dichte im Gehirn von Kleinkindern zur Folge hat. Im Gegensatz dazu wird die Diagnose Schizophrenie erst in einem späteren Lebensalter zwischen Adoleszenz und Mitte zwanzig gestellt. Sie steht in Zusammenhang mit einem fehlerhaften „Pruning“ während der zweiten Welle und somit einer unterdurchschnittlichen synaptischen Dichte, die sich auch in einem Verlust an Volumen der grauen Substanz zeigt.
Die Beteiligung der Mikroglia an der Aufrechterhaltung essenzieller kognitiver Fähigkeiten wie Schlaf und Gedächtnis macht sie zu einem wichtigen Forschungsgegenstand in Frankreich, Europa und darüber hinaus.
Obwohl die Biologie und Funktion von Neuronen bereits umfassend untersucht und beschrieben wurde, stellt die Rolle der Mikroglia nach wie vor ein weitläufiges Forschungsfeld dar. Zu den Funktionen der Mikroglia zählt ein breites Spektrum, das unter anderem die Beteiligung an der Gehirnentwicklung, die Mitwirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen sowie die Beteiligung an den Mechanismen der Neuroinflammation umfasst. Zudem besteht das Potenzial, dass sie als therapeutisches Ziel dienen können. Infolge der zuvor erwähnten jüngsten Entdeckungen ist das Interesse an der Erforschung der Mikroglia in den letzten zehn Jahren signifikant gestiegen. Auch in Frankreich ist ein Anstieg der Anzahl von Forschungsprojekten sowie der damit verbundenen Investitionen zu verzeichnen. Die Forschungsgruppe „Microglia and Neuroinflammation” umfasst etwa vierzig Forscherteams, die ein Forum für den Austausch von Ideen, Know-how und technologischen Ansätzen schaffen, die Entstehung neuer Projekte fördern, um die Forschung und ihre Anwendungen zu beschleunigen, und schließlich die wissenschaftliche Gemeinschaft, die Angehörigen der Gesundheitsberufe, die Patienten, die Öffentlichkeit und die Geldgeber für neuen Möglichkeiten der Mikroglia-Forschung sensibilisieren wollen.
Die Kernkompetenz von Alcimed liegt in der Exploration neuer Forschungsfelder, der Organisation und Förderung von Forschungsaktivitäten sowie der Entwicklung und Unterstützung innovativer Biotechnologieprojekte. Unsere auf das Gesundheitswesen fokussierten Teams bieten Unterstützung bei der Forschung zu Mikroglia, indem sie eine Brücke zwischen der Grundlagenforschung und den verschiedenen Anwendungsbereichen von Mikroglia schlagen und den Austausch von Wissen und Fähigkeiten fördern. Für weitere Informationen und bei Interesse an einer Zusammenarbeit steht Ihnen unser Team jederzeit zur Verfügung.
Über die Autorin,
Léa, Consultant in Alcimeds Innovations- and Public Policy Team in Frankreich
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