Die Bekämpfung seltener Krankheiten geht mit einer Vielzahl von Herausforderungen einher. Die Standards für die Forschung und Arzneimittelentwicklung sind nicht auf diesen Bereich zugeschnitten. Die Anzahl der Menschen, die von seltenen Krankheiten betroffen sind, entspricht der Bevölkerung des drittgrößten Landes der Erde. Diese Menschen benötigen dringend Hilfe. Trotz der bestehenden Marktbarrieren haben sich die einflussreichen Akteure der Branche in den vergangenen zehn Jahren in Bewegung gesetzt. Die Zukunft birgt ein breites Spektrum an Möglichkeiten, das von Kooperationen bis hin zu innovativen Ansätzen bei der Gestaltung klinischer Studien reicht. Im Folgenden werden die aktuellen Herausforderungen, mit denen Forscher bei der Organisation klinischer Studien für Patienten mit seltenen Krankheiten konfrontiert sind, sowie mögliche Lösungen zur Überwindung dieser Herausforderungen erörtert.
In den vergangenen Jahrzehnten hat sich das Wissen über seltene Krankheiten deutlich erweitert, was zu einer Zunahme an spezialisiertem Fachwissen, der Gründung von Forschungszentren und der Bildung von Patientenverbänden geführt hat. In der Tat ist die Anzahl neu registrierter seltener Krankheiten zurückgegangen, während die Anzahl neu registrierter klinischer Studien in weniger als zwei Jahrzehnten um den Faktor fünf gestiegen ist1Sakate, R., Fukagawa, A., Takagaki, Y., Okura, H., & Matsuyama, A. (2018). Trends of clinical trials for drug development in rare diseases. Current Clinical Pharmacology, 13(3).2Chang, X., Zhang, J., Jiang, Y., Shang, M., & Wu, Y. (2022). A survey of registered pharmacological clinical trials on rare neurological diseases in children in 2010–2020. Frontiers in Pediatrics, 10.. In gewisser Weise wird uns immer bewusster, welche seltenen Krankheiten weltweit existieren, und wir sind eher bereit, Forschungsanstrengungen zu unternehmen, um deren Erforschung voranzutreiben.
Im Jahr 2021 verabschiedeten die 193 Mitgliedstaaten der Vereinten Nationen erstmals eine Resolution zur Verbesserung der Sichtbarkeit und Unterstützung von Menschen, die mit einer seltenen Krankheit leben. Im Jahr 2022 wird die französische Stiftung für seltene Krankheiten, die durch den Willen von fünf wichtigen Akteuren in Frankreich ins Leben gerufen wurde, zehn Jahre lang die klinische Forschung und Patientenverbände unterstützen und seit 2019 jährliche Symposien ausrichten. In ähnlicher Weise wird Griechenland im März 2023 die dritte internationale Konferenz über seltene Krankheiten ausrichten, die den Status quo mit verschiedenen Akteuren, von Gesundheitspolitikern bis zu Patienten, in Frage stellt.
In Anbetracht des steigenden Bedarfs an Lösungen und Therapien in diesen Nischenmärkten positionieren sich die Akteure in einem Wettbewerb, bei dem die erste Herausforderung darin besteht, unter rund 7.000 Krankheiten diejenige(n) auszuwählen, die behandelt werden soll(en)3Wakap, S. N., Lambert, D., Olry, A., Rodwell, C., Gueydan, C., Lanneau, V., Murphy, D. N., Cam, Y. L., & Rath, A. (2019). Estimating cumulative point prevalence of rare diseases : Analysis of the Orphanet Database. European Journal of Human Genetics, 28(2).. Aufgrund der zu erwartenden Verdoppelung der Prognosen für den Behandlungsmarkt zwischen 2020 und 2030 werden seltene Krankheiten zu einer wichtigen Aktionsachse für Pharmaunternehmen und andere Akteure in angrenzenden Branchen4BioSpace. (2022, août 25). Rare Diseases Treatment Market Size, Share, Growth, Trends | Report 2022-2030. BioSpace..
Für jede seltene Krankheit gilt, dass die Prävalenz definitionsgemäß gering ist. Der Mangel an Patienten, die an klinischen Studien teilnehmen können, führt zu einer Beeinträchtigung der Robustheit des Studiendesigns sowie der Aussagekraft der Ergebnisse. Dies hat eine Verringerung der Attraktivität für Sponsoren zur Folge, was wiederum zu einer Verringerung der Anzahl klinischer Studien führt. Infolge der unzureichenden Verfügbarkeit von Ressourcen ist eine Erweiterung des Wissens über Pathogenese und Diagnose seitens der Forschenden nicht möglich. Dies führt zu einer Stagnation des Fachwissens und somit zu eingeschränkten Aussichten hinsichtlich einer Behandlung der betroffenen Patienten. Den Patienten stehen, sofern überhaupt vorhanden, lediglich eine geringe Anzahl an Optionen zur Verfügung. Des Weiteren ist zu konstatieren, dass an Studien zu seltenen Krankheiten im Vergleich zu Studien zu nicht seltenen Krankheiten in der Regel eine geringere Anzahl von Teilnehmern partizipiert. Zudem ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass diese Studien einarmig (d. h. ohne Kontrolle), nicht randomisiert und mit offener Zulassung durchgeführt werden. Des Weiteren ist die Abbrecherquote höher und eine signifikant größere Zahl von Studien wird vorzeitig abgebrochen5Sakate, R., Fukagawa, A., Takagaki, Y., Okura, H., & Matsuyama, A. (2018). Trends of clinical trials for drug development in rare diseases. Current Clinical Pharmacology, 13(3)..
Die zuvor beschriebene Korrelation zwischen kleinen Stichprobengrößen impliziert weitere Einschränkungen. Die nächste Herausforderung für einen Patienten, der eine klinische Studie gefunden hat, in die er sich einschreiben möchte, besteht darin, Teilnehmer zu werden. Die Zulassungskriterien können insofern restriktiv sein, als dass die Populationsgröße der Krankheit klein ist. In Anbetracht der zahlreichen Bedingungen, die in Bezug auf Anamnese, Alter, Komorbidität, Nebenwirkungen und Familienanamnese zu erfüllen sind, verbleiben zahlreiche potenzielle Kandidatinnen und Kandidaten ohne Unterstützung und müssen den Prozess von Neuem beginnen.
Schließlich kann die Einhaltung der statistischen Notwendigkeit von Kontrollen bei seltenen Krankheiten als ein Kampf bezeichnet werden. Eine besonders schwierige ethische Frage stellt sich jedoch im Kontext der Placebokontrolle. Bei einigen Krankheiten wird das rasche Fortschreiten der Erkrankung, welches schnell lebensbedrohlich werden kann, jeden Angehörigen oder Patienten dazu drängen, sich für eine aktive Behandlung im Rahmen des Interventionsarms anzumelden, anstatt darauf zu setzen, dass er dem Referenzstudienarm zugewiesen wird.
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Die Reduktion der Anzahl von Patienten pro Krankheit erlaubt es Unternehmen, das Leben der Patienten direkter und unmittelbarer zu beeinflussen. Dies führt zu einer Optimierung der Kommunikation zwischen Medizinern, klinischen Fachkräften und Patienten, wobei deren tatsächliche Bedürfnisse und Belastungen Berücksichtigung finden. Dies kann zu einer Neugestaltung von Arbeitsabläufen führen, um Maßnahmen zur Bekämpfung seltener Krankheiten voranzutreiben. Soziale Medien werden beispielsweise von Angehörigen von Patienten genutzt, um auf dringend benötigte klinische Studien aufmerksam zu machen. Die emotional engagierten sozialen Kreise bergen ein beträchtliches Potenzial für wirkungsvolle Veränderungen.
Es besteht ein unbestreitbarer globaler Handlungsdruck, der die etablierten Akteure der Gesundheitsbranche zu interessanten Start-ups wie Keros Therapeutics, Imara oder Dyne Therapeutics verführt. Diese Start-ups sind in jedem Fall zu beobachten. Die sich durch neue Kooperationen und neue Programme zur Auffrischung der Behandlungs- und Forschungslandschaft für seltene Krankheiten bietenden Chancen müssen genutzt werden. Gegenwärtig erfolgt eine Evaluierung neuer Forschungsansätze. In jüngster Zeit lassen sich Tendenzen zu einem innovativen Denken beobachten, das darauf abzielt, die begrenzte Zahl der verfügbaren Probanden und das Standard-Zulassungsverfahren für Medikamente zu umgehen. Ein Beispiel hierfür ist die Möglichkeit, die „Nicht-Wirksamkeit” anstelle der Wirksamkeit nachzuweisen. Zudem wird ein zweistufiges adaptives, nahtloses Studiendesign angewandt.
Die Patienten, ihre Angehörigen sowie die medizinischen Teams demonstrieren fortwährend, dass das Bedürfnis nach Innovationen in diesem Bereich real ist und wächst. Inwiefern kann die Gestaltung klinischer Studien an die geringe Zahl von Patienten mit seltenen Krankheiten angepasst werden? Welche neuen Finanzierungsprogramme können etabliert werden, um die Wissenschaft voranzutreiben? Welche neuen Formen der Zusammenarbeit sind denkbar, um die Forschungslandschaft zu erneuern? Diesbezüglich seien lediglich einige der zu beantwortenden Fragen genannt. Alcimed unterstützt die verschiedenen Akteure, etablierte ebenso wie neue, dabei, ihre Positionierung im Innovationswettbewerb zu bestimmen und den Weg zur Innovation zu finden. Für weitere Informationen und bei etwaigen Rückfragen zögern Sie nicht, unser Team zu kontaktieren.
Über die Autorin,
Thaïs, Consultant in Alcimeds Life Sciences Team in der Schweiz
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