Tierversuche werden seit langem zur Arzneimittelentwicklung in der Pharmaindustrie eingesetzt. Aus Gründen der Zuverlässigkeit, Ethik und Wirtschaftlichkeit kommt jedoch zunehmend der Wunsch auf, Tierversuche durch die Nutzung alternativer Methoden zu reduzieren oder zu ersetzen, indem neue Technologien für In-vitro-Tests und In-silico-Technologien erforscht werden – auch wenn Tierversuche in einigen Bereichen wie präklinischen Studien weiterhin notwendig sind. Die Reduzierung von Tierversuchen reiht sich in das Engagement der Industrie für verantwortungsvolle und nachhaltige Praktiken in der Arzneimittelentwicklung ein, das vom EU-Referenzlabor für Alternativen zu Tierversuchen gefördert wird. In diesem Artikel analysiert Alcimed drei verschiedene Ansätze ohne Tierversuche, die in der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung eingesetzt werden können.
Im Zeitalter des technologischen Fortschritts werden alternative Methoden für Tierversuche durch innovative Technologien für In-vitro-Tests entwickelt, wie beispielsweise dreidimensionale (3D) Zellkulturen, Organoide und Organ-on-a-Chip-Systeme.
Durch die Zellkultivierung in einer 3D-Matrix, die eine In-vivo-Umgebung besser nachahmen kann als eine herkömmliche zweidimensionale (2D) Zellkultur, steht den Wissenschaftlern eine realistischere Umgebung für Zellstudien zur Verfügung. 3D-Zellkulturmodelle, die eine physiologisch bessere in-vivo-Umgebung von komplexem Gewebe darstellen, werden jetzt verstärkt eingesetzt, um eine bessere Präzision bei der Entwicklung von Arzneimitteln zu ermöglichen. Darüber hinaus umgehen 3D-Zellkulturmodelle mit menschlichen Zellen die Nachteile von Mausmodellen, die weniger genau sind, und reduzieren wiederum Tierversuche.
Für ein komplexeres System wurden Gewebekulturen unter Verwendung gentechnisch veränderter pluripotenter Stammzellen gezüchtet, um Organoide zu erzeugen. Mit der genauen Struktur und Physiologie menschlicher Organe können menschliche Organoide nahezu als physiologische Modelle zur Untersuchung der menschlichen Entwicklung und menschlicher Krankheiten dienen. Mit einem komplexen menschlichen Organoid ist es möglich, eine Screening-Plattform für die Entdeckung von Arzneimitteln zu entwickeln, die kosteneffizienter und präziser für die Untersuchung menschlicher Krankheiten ist als die Verwendung von Tiermodellen und somit deren Bedarf verringert. In den letzten Jahren wurden Organoide für eine Vielzahl von Organen vorgestellt, darunter der Verdauungstrakt, die Prostata, die Lunge, die Niere und das Gehirn.
Darüber hinaus wurden Innovationen in der synthetischen Biologie und der Mikrofabrikation zusammengeführt, um Organ-on-a-Chip-Systeme (OoC) zu schaffen, die die Struktur und Funktion menschlicher Organe nachahmen. Obwohl OoC-Systeme die Komplexität eines Organs im Vergleich zu einem Organoid vereinfachen können, simulieren sie physiologische Bedingungen besser. Sie sind in der Lage, Wechselwirkungen zwischen den Organen im Körper herzustellen. Nichtsdestotrotz können die beiden Technologien miteinander kombiniert werden, um sich gegenseitig als Hilfsmittel bei der Behandlung von Krankheiten zu ergänzen, wobei der Schwerpunkt auf der Vorhersage der klinischen Wirksamkeit liegt. In der Tat werden diese Technologien in der präklinischen Forschung immer mehr akzeptiert, da In-vitro-Studien immer aussagekräftiger werden.
Noch einen Schritt weiter gehen Patient-on-a-Chip-Modelle, bei denen mehrere Organ-on-a-Chip-Systeme kombiniert werden, um die Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Organen zu modellieren. Diese Multi-Organ-Chips wurden mit dem Ziel der physiologischen Kommunikation zwischen künstlichen Geweben entwickelt, um den komplexen und vielschichtigen Stoffwechsel und die Auswirkungen von Medikamenten auf den menschlichen Körper zu simulieren.
In den letzten 20 Jahren hat die Forschung im Bereich des Maschinellen Lernens und der Künstlichen Intelligenz einen enormen Aufschwung genommen. Im Bereich der In-Silico-Assays sind mehrere neue Technologien entstanden, darunter Maschinelles Lernen und Künstliche Intelligenz (KI), Metabolomik und Hochdurchsatz-Screening. Computeralgorithmen spielen inzwischen eine wichtige Rolle bei der Kostenoptimierung, der Produktivitätssteigerung und der allgemeinen Vereinfachung von Prozessen in der Forschung und Entwicklung, wodurch Raum für Innovationen geschaffen wird. Angesichts der Notwendigkeit, Tierversuche zu reduzieren oder zu ersetzen, sind In-silico-Assays ebenfalls eine nützliche Testmethode, bei der biologische Experimente durch Computersimulationen durchgeführt werden.
Computergestützte Studien stellen einen neuartigen Forschungsansatz dar, bei dem zwar keine lebenden Organismen nachgebildet werden, der aber dennoch zur Entwicklung von Arzneimitteln und zur biomedizinischen Forschung beiträgt. In den letzten Jahren haben KI-Technologien im Zyklus der Arzneimittelentwicklung an Bedeutung gewonnen.
Die computergestützte Modellierung kann als Vorhersageinstrument eingesetzt werden, um die Auswirkungen von Arzneimitteln auf den menschlichen Körper zu modellieren. Dazu gehören die Simulation der Wechselwirkungen zwischen Molekülen, die Vorhersage der Toxizität von Medikamenten und die Entwicklung neuer Medikamente. Auf diese Weise können Wissenschaftler die Effizienz bei der Entwicklung von Arzneimitteln verbessern und potenziell schädliche Substanzen aussortieren, bevor überhaupt Tests an Tieren und Menschen durchgeführt werden.
Beispielsweise kann die computergestützte Modellierung für pharmakokinetische (PK) Simulationen verwendet werden, die die orale Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen auf der Grundlage ihrer chemischen Struktur und ihres Auflösungsverhaltens in vitro vorhersagen, wodurch sich die Zahl der erforderlichen Tier- und Humantests in frühen klinischen Studien verringern lässt.
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Obwohl eine einzige alternative Methode die toxikologischen Bewertungen durch Tiermodelle nicht 1:1 ersetzen kann, kann die Kombination verschiedener Techniken aus In-vitro-Technologien mit der In-silico-Modellierung die wissenschaftliche Gemeinschaft dazu bringen, sich von Tierversuchen zu abzuwenden.
In den letzten Jahren wurden innovative Ansätze zur Kombination modernster In-vitro-Assays mit In-silico-Methoden untersucht. Durch die Kombination von Patient-on-a-Chip-Ansätzen mit KI-Vorhersagetools konnten Wissenschaftler beispielsweise physiologische PK-Modelle für die First-Pass-Absorption, den Metabolismus und die Ausscheidung bestimmter Arzneimittel beim Menschen durchführen, indem sie rechnerisch skalierte Daten von mehreren Organen auf einem Chip zur Vorhersage von PK-Parametern verwendeten.
Solche Modelle und Simulationen können zur Erstellung Digitaler Zwillinge weiterverwendet werden. Digitale Zwillinge können im Rahmen von klinischen Studien als virtuelle Patienten verwendet werden, die persönliche Merkmale haben, um verschiedene Patientenergebnisse unter verschiedenen Bedingungen zu simulieren. So kann beispielsweise mit verschiedenen Medikamenten in unterschiedlichen Konzentrationen ermittelt werden, welches Medikament bei einer bestimmten Krankheit am wirksamsten wäre.
Die Pharmaindustrie erforscht neue Technologien für In-vitro-Tests und In-silico-Technologien, um Tierversuche zu reduzieren oder zu ersetzen. Zwar können Tierversuche derzeit nicht vollständig ersetzt werden, doch können Technologien wie Zell- oder Gewebekulturen und Computersimulationen unnötige Tierversuche deutlich reduzieren. Solche Ansätze können Bedenken hinsichtlich der Patientensicherheit, der hohen Kosten und ethischer Fragen bei der Arzneimittelentwicklung ausräumen.
Obwohl der Weg zu Tests ohne Tierversuche noch lang ist, haben die Regulierungsbehörden begonnen, den Weg zu ebnen – indem sie Rahmenwerke entwickeln, langfristige Visionen schaffen, eine globale Harmonisierung sicherstellen und die Informationen für eine nachhaltigere Forschung verbessern. Im Jahr 2022 haben sowohl die FDA als auch die EMA neue Maßnahmen und Vorschläge zur Reduzierung von Tierversuchen für die medizinische Entwicklung vorgestellt, durch die sie die pharmazeutische Industrie zu alternativen Ansätzen, wie den oben genannten, ermutigen. Alcimed begleitet seine Kunden gerne dabei, das Potenzial dieser Technologien für ihr Unternehmen zu ermitteln! Zögern Sie nicht, unser Team zu kontaktieren!
Über die Autorin,
Sandra, Consultant in Alcimeds Life Sciences Team in Deutschland
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